安非他酮缓释片与帕罗西汀治疗帕金森病抑郁的对照研究

廉鹏 孙梦梦 冯琳 冯晓莉 张灿文

[摘要]目的 比較安非他酮缓释片和帕罗西汀对改善帕金森病患者抑郁和生活质量的疗效。方法 于2016年2月～2017年9月选取在泰安市精神病院门诊及住院的42例帕金森病抑郁患者，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组各21例。研究组使用安非他酮缓释片治疗，对照组使用帕罗西汀治疗，疗程均为6周。采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评定抑郁变化程度，帕金森病综合评分（UPDRS）第三分量表评定运动功能，39项帕金森病调查问卷评分（PDQ-39）评定生活质量变化。结果 治疗前，两组的HAMD、UPDRS、PDQ-39评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗2、4、6周后，两组的HAMD评分均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01），两组的HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组的UPDRS第三分量表、PDQ-39评分第2、4、6周均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01），对照组与治疗前比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 安非他酮缓释片不但能改善帕金森病抑郁患者情绪，还能改善帕金森病抑郁患者的运动症状和生活质量，值得推广。

[关键词]安非他酮缓释片；抑郁；运动障碍；生活质量

[中图分类号] R749.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）5（a）-0147-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy of Bupropion Sustained-Release Tablets and Paroxetine in improving depression and quality of life in the patients with Parkinson′s disease.Methods From February 2016 to September 2017，42 patients with Parkinson′s disease complicated with depression who were were admitted to the outpatient and inpatient in Tai′an Psychiatric Hospital were selected.The random number table was used to divide them into study group and control group，21 patients in each group.The study group was given Bupropion Sustained-Release Tablets for treatment，and the control group was given Paroxetine for treatment.The course of treatment was 6 weeks.The degree of depression changes was assessed by the Hamilton Depression Scale（HAMD）.The third subscale of the comprehensive Parkinson′s disease rating Scale （UPDRS） was used to assess motor function.39-item Parkinson′s disease questionnaire （PDQ-39） scores were used to assess the changes in quality of life.Results Before treatment，the scores of HAMD，UPDRS，and PDQ-39 in the two groups of patients were compared，and the differences were not statistically significant（P>0.05）.After 2，4，and 6 weeks of treatment，the HAMD scores in both groups were significantly lower than those before treatment，and the differences were statistically significant（P<0.01）.There was no statistically significant difference in HAMD scores between the two groups（P>0.05）；the third subscale of UPDRS and PDQ-39 score in the study group at 2，4 and 6 weeks were significantly lower than those before treatment（P<0.01）.There was no statistically significant difference in the control group compared with that before treatment（P>0.05）.Conclusion Bupropion Sustained-Release Tablets can not only improve the depression of the patients with Parkinson′s disease，but also improve the motor symptoms and quality of life in the patients with Parkinson′s disease and depression，which is worthy of promotion.

[Key words]Bupropion Sustained-Release Tablets；Depression；Dyskinesia；Quality of life

帕金森病（PD）是发病率最高的神经变性疾病之一，其典型症状包括静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势反应障碍[1]。除运动功能障碍外，PD伴发抑郁（Parkinson′s disease depression，PDD）是PD患者最常见的非运动症状，有报道PD病患者抑郁障碍的发生率为30%～40%[2]，严重影响患者的生活质量，增加致残率及社会负担。目前大多数认为选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类抗抑郁药是治疗PDD的主要药物，而SSRIs类药物治疗PDD的疗效并不确定，还可能加重PD的运动症状特别是震颤[3]。安非他酮是一种新型的去甲肾上腺素（NE）与多巴胺（DA）再摄取抑制剂（NDRI），增加DA、NE的功能，而发挥抗抑郁作用，这一机制有别于其他抗抑郁药，为安非他酮治疗PDD应用提供了独特的价值，可以作为DA激动剂调节PD病的运动功能障碍[4]。本研究通过安非他酮缓释片和帕罗西汀对治疗PDD疗效和生活质量的比较，探讨安非他酮治疗PDD的临床疗效和生活质量的改善，为PDD的治疗提供更多的选择。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年2月～2017年9月在泰安市精神病医院门诊及住院PDD患者42例，采用随机数字表法分为研究组和对照组，每组各21名。研究组男15例，女6例，平均年龄（64.6±2.4）岁。对照组男15例，女6例，平均年龄（64.4±2.4）岁。两组患者的病程、年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2纳入标准

①PD诊断符合2006年中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组制定的PD的诊断标准[5]。②抑郁障碍筛选标准：汉密尔顿抑郁量表17项≥17分为中度抑郁以上。

1.3治疗方法

两组均根据患者病情采用多巴丝肼片、苯海索等常规抗帕金森药物治疗。研究组使用安非他酮缓释片（商品名：乐孚亭，万特制药海南有限公司，国药准字H20055847，规格：150 mg/ 片）起始剂量150 mg/d服用至少3 d后可逐渐增加至300 mg/d。对照组使用帕罗西汀（商品名：乐友，浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20031106，规格：20 mg/片）起始剂量10 mg/d，2周内根据病情变化逐渐增加至30～40 mg/d，两组疗程均为6周。如患者出现严重失眠可以合并苯二氮类药物，除此外不再合并其他抗抑郁药和抗精神病药。

1.4观察指标和临床评估

由两名精神科医师于药物治疗前，治疗2、4、6周后采用HAMD[6]评定患者的抑郁情况；两名精神科医师经神经内科医师培训后行PD综合评分量表（UPDRS）第三分量表[7]评定运动功能，症状越重评分越高；患者自评39项PD调查问卷（PDQ-39）[8]评定生活质量（从运动、日常生活活动、情感状态、病耻感、社会支持、认知、交流及身体不适等类别评价），分值越高生活质量越低。

1.5统计学方法

使用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

治疗前，两组的HAMD、UPDRS、PDQ-39评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗2、4、6周后两组的HAMD评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01），两组的HAMD评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；对照组治疗2、4、6周后UPDRSⅢ评分、PDQ-39评分与治疗前比较均无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），研究组治疗2、4、6周后UPDRSⅢ评分、PDQ-39评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。对照组治疗2、4、6周后PDQ-39评分与治疗前比较均无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）；研究组治疗2、4、6周后UPDRSⅢ评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.01）。研究组治疗2、4、6周后HAMD 评分与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05），UPDRS、PDQ-39评分与对照组比较差异均有统计学意义（表1）。

3讨论

PD是一种发生于中老年人的神经系统退行性疾病，主要病理改变为中脑黑质致密部DA神经元变性、死亡和胞质中Lewy小体形成[9]。PD运动障碍主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，不但给患者带来病耻感同时也会随着年龄的增长，发病率明显上升，给患者家庭和社会带来了沉重负担，严重影响患者生活质量[10]。PDD是PD患者最常见的非运动症状，可导致患者生命质量下降、还会加速患者认知功能的下降、自杀风险增加[11]。PDD的发病机制目前未完全清楚，大多数研究认为PD的病理改变主要在黑质-纹状体系統，而基底核团以含单胺能性神经元为主，多个单胺系统的变性与边缘叶-皮质纹状体-苍白球-丘脑环路形成错综复杂的联系，导致PD患者存在产生抑郁症的病理生化基础[12]，DA是一种控制情感活动的神经递质，中脑边缘系统DA通路及中脑前额叶DA通路的缺陷与情感、行为及认知障碍有关。另外心理社会因素如运动障碍带来的病耻感、生活质量的下降、认知功能降低等也参与致病。大多数PD患者，总体年龄偏大，本身多伴有躯体化症状，且对药物的耐受性和不良反应比较敏感。目前对PDD的药物治疗大多数以SSRIs类抗抑郁药为主，但是有些研究认为SSRIs类抗抑郁药对PDD的疗效不确切[13]。如帕罗西汀常见的不良反应有口干、食欲缺乏、恶心、无力、失眠，少数病例可见焦虑、头痛，有些报道提示帕罗西汀可引发锥体外系反应，这些反应一方面增加了服药的依从性，另一方面可能增加PD的运动和非运动症状。目前，DA的替代治疗是PD的最重要的治疗方法可补充DA的不足长期服用左旋多巴可引起剂末现象、开关现象和运动障碍[14]。伴随着DA受体的激动剂的出现可以通过直接刺激突触后膜的DA受体发挥作用，改善了左旋多巴引起的运动并发症，所以DA受体的激动剂逐渐成为治疗PD的另一大类重要的药物。另外有些研究认为DA激动剂如普拉克索对PDD能够减轻抑郁症状和提高运动功能[15]，普拉克索早治疗早期可改善运动迟缓、肢体震颤等运动症状，另外普拉克索通过对海马、杏仁核等区域DA D2、D3受体的激动从而改善患者的焦虑、抑郁非运动症状，但是一般需要连续服用8周以上，短期内对抑郁症状的改善不明显[16]。但是还没有大样本研究DA类抗抑郁药物（安非他酮）的效果。

本研究主要着眼于PD及PDD的发病的生化基础上，力求找到对PDD的抑郁症状及运动症状的最佳治疗方案。安非他酮是一种新型的NE）与DA再摄取抑制剂（NDRI）。安非他酮主要是通过抑制NE和DA的再摄取，增加突触间隙的相应递质的浓度从而增强NE及DA能神经功能，从而发挥抗抑郁作用，而安非他酮对突触前和突触后5-HT神经传递几乎无影响，对5-HT受体及组胺受体以及突触后受体均缺乏一定的亲和力，所以不良反应较轻微[17]。本研究通过对照SSRIs类抗抑郁药帕罗西汀与NDRI类抗抑郁药物安非他酮缓释片对PDD的抑郁症状的改善、运动功能的改变及对生活质量的评价和改变，提示帕罗西汀、安非他酮缓释片都可以改善PDD抑郁症状。另外本研究还发现安非他酮缓释片不但可以改善PDD患者的抑郁症状，早期还可以改善PDD患者的运动迟缓、肢体震颤等运动症状，从而有效提高他们的生活质量，从而更加有效改善抑郁。安非他酮是一种单环胺酮化合物，属于NE、DA再摄取抑制剂，对NE、DA再摄取有抑制作用，对5-HT再摄取无抑制作用，无抗胆碱作用[17]，由于药理机制独特，可能对PD患者的运动症状和非运动症状协同作用，本研究证实这一设想，安非他酮在改善PDD抑郁症状同时改善运动症状，从而更加有效提高生活质量，提高用药依从性，值得临床推广。

本研究结果显示，两药都可以早期改善PDD患者的抑郁症状，NDRI类药物安非他酮由于作用机制不同，对5-HT再摄取无抑制作用，对5-HT2受体、α2受体无明显作用，无抗胆碱能作用，可明显阻滞DA的回收[17]。其通过减少DA能及β-肾上腺素能受体数量。从而产生NE能受体下调而起作用，其具有抗抑郁作用，而无抗 胆碱能作用、心血管毒性和镇静作用。安非他酮在治疗PDD具有与SSRIS类药物独特的优越性，治疗的安全性、耐受性，及独特的对DA作用机制，早期改善PDD患者的日常活动和运动功能，提升生活质量，对抑郁的改善起到明显的协同功能。与DA激动剂如普拉克索治疗PDD具有确切的较早期抗抑郁效果，从而对PDD的运动症状和抑郁症状独具的治疗效果为PDD患者的治疗提供了一条新的治疗方法。但是本研究，样本量偏小，对照研究难以有效避免研究者偏倚，因此在今后有必要进行大样本、随机、双盲的研究进一步证实。

本研究结果显示，安非他酮由于作用机制独特比SSRIs类抗抑郁药帕罗西汀具有抗抑郁作用确切、快速、安全，而且对帕金森的运动障碍具有很好的协同、治疗效果，比传统SSRIs 类抗抑郁药如帕罗西汀治疗PDD，具有副反应轻、耐受强，相对于一些普拉克索治疗PDD的研究具有早期改善情绪的作用，特别是对于老年期抑郁伴有躯体化疾病的患者提供一条安全有效的治疗方法，为临床工作提供新的思路。

安非他酮缓释片不但能改善PDD患者情绪，还能改善PDD患者的运动症状和生活质量，副反应轻微，值得推广。

[参考文献]

[1]贾建平.神经病学[M].6版.北京：人民卫生出版社，2008：273-274.

[2]Slaughter JR，Slaughter KA，Nichols D，et al.Prevalence，clinical manifestations，Etiology，and treatment of depression in Parkinson′s disease[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2001，13（2）：187-196.

[3]孟庆进，柴晓斌，胡国华.帕金森病后抑郁的最新研究进展[J].中国老年学杂志，2013，33 （2）：477-478.

[4]刘振江，秦玲，徐国良.盐酸安非他酮和盐酸氟西汀治疗抑郁症的有效性及安全性的Meta分析[J].吉林大学学报（医学版），2015，41（1）：140-141.

[5]中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组.帕金森病的诊断[J].中华神经科杂志，2006，39（6）：408-409.

[6]汪向东，王希林，馬弘.心理卫生评定量表手册增订版[M].北京：中国心理卫生杂志社，1999：220-223.

[7]Achey MA，Beck CA，Beran DB，et al.Virtual house calls for Parkinson disease（Connnect.Parkinson）：study protocol for a randomized，controlled[J].Trials，2014，15（1）：465-467.

[8]Tsang KL，Chi I，Ho SL，et al.Translation and validation of the standard Chinese version of PDQ-39：a quality-of-life measure for patients with Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2002，17（5）：1036-1040.

[9]张雪，张雯，杜立达，等.抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展[J].国际药学研究杂志，2016，43（1）：87-88.

[10]金莺，陈葵，蒋红.中晚期帕金森病患者生活质量调查及分析[J].中国临床神经科学，2017，25 （5）：500-504.

[11]李金虹，钱进，富欣然，等.帕金森病患者焦虑及抑郁与其他症状关系的研究[J].中国全科医学，2016，19（17）：2002-2005.

[12]李杨，谢宇宽，邱华艳，等.行为疗法联合普拉克索对早发型帕金森病合并抑郁症患者HAMD评分、Zung评分和UPDRSⅡ、Ⅲ评分的影响[J].中国健康心理学杂志，2018，26（1）：10-12.

[13]Connolly BS，Lang AE.Pharmacological treatment of Parkinson disease：a review[J].JAMA，2014，311（16）：1670-1683.

[14]白雪，蒋雨平.帕金森病左旋多巴剂峰异动症的治疗[J].中国临床神经科学，2017，25（3）：301-305.

[15]季晓飞，董惠洁，陈亮.普拉克索单用和联用艾司西酞普兰对改善帕金森病患者抑郁症状及生活质量的比较[J].中国新药与临床杂志，2013，32（1）：59-62.

[16]王韵，粟幼嵩，张桦.普拉克索治疗双相抑郁障碍的临床应用[J].国际精神病学杂志，2015，42（3）：138-140.

[17]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第3版）[J].中华神经科杂志，2014， 47（6）：428-433.