尼可地尔对不稳定型心绞痛患者PCI术后的心肌保护作用

韩红彦，贾海珍，周琦，马丽



尼可地尔对不稳定型心绞痛患者PCI术后的心肌保护作用

韩红彦，贾海珍，周琦，马丽

目的 探讨尼可地尔对不稳定型心绞痛患者介入治疗的心肌保护作用。方法 选取不稳定型心绞痛患者共94例，随机分为观察组45例和对照组49例，观察组在PCI术前(5±2)d开始服用尼可地尔5mg，3次/d；术前2h顿服10mg，术后继续给予5mg，每天3次，服用4周；对照组不服用尼可地尔，其他治疗相同；观察PCI术中心绞痛发作及心电图变化；检测PCI术前、术后6h及24h的肌钙蛋白I(cTnI)和磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)浓度；多普勒超声观察PCI术前及术后1周、4周心脏功能改善情况。结果 观察组PCI术中心绞痛发生5例(11.1%)，低于对照组16例(32.7%)(χ2=6.863，P=0.012)；术中球囊扩张时观察组缺血性心电图改变的发生率低于对照组(46.7%vs. 65.3%，χ2=5.257，P=0.037)；ST段下降幅度分别为(0.03±0.04)mV和(0.05±0.05)mV，差异有统计学意义(t=5.257，P=0.037)。术后6h和24h肌钙蛋白I浓度明显低于对照组[治疗组(0.032±0.056)U/L、(0.059±0.071)U/L，对照组(0.134±0.193)U/L、(0.366±0.210)U/L，t=2.035，P=0.044；t=8.365，P=0.001]；PCI术后4周观察组左室射血分数值高于对照组[(67.5±6.8)%vs.(64.1±8.1)%，t=2.194，P=0.031]。结论 尼可地尔可以减少PCI术中心绞痛发作和缺血改变，减轻心肌损伤，长期服用可进一步改善患者的左心功能。

心绞痛，不稳定型；尼可地尔；经皮冠状动脉介入治疗；缺血预适应

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.005

不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)是指介于急性心肌梗死和稳定型心绞痛之间的一组心绞痛综合征，及时采取有效的治疗对改善患者的预后有着重要的作用。大规模的临床试验证明，溶栓治疗对不稳定型心绞痛患者不仅无效甚至有害，PCI术是此类患者血运重建治疗的有效方法之一，而在手术过程中由于球囊扩张和支架释放对血流的短暂性阻断可导致短暂但明显的心肌缺血，引起围手术期心肌损伤以及PCI术后的心肌无复流(no-reflow, NR)现象，严重影响着患者的预后。尼可地尔同时具有类硝酸酯类作用和钾离子通道开放作用，具有独特的抗心肌缺血作用。本文旨在评价术前负荷剂量和术后常规剂量服用尼可地尔对不稳定型心绞痛患者介入治疗的心肌保护作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年1月—2014年3月于我院拟行择期PCI的符合入选标准的不稳定型心绞痛患者共94例，入选标准：(1) 符合不稳定型心绞痛的诊断标准[1]；(2)经选择性冠状动脉造影判断至少有1处狭窄，狭窄程度>75%，狭窄部位为美国心脏病学会/美国心脏协会所定义的A型或B型病变；(3)术前未曾服用过尼可地尔。排除标准：(1)不能耐受氯吡格雷、拜阿司匹林片、他汀类药物者；(2)患有严重肝肾功能不全、严重感染或恶性肿瘤患者；(3)心功能IV级或LVEF<40%；(4)需行急诊PCI或冠状动脉搭桥术(CABG)者；(5)服用影响药物疗效判定的其他药物，如腺苷、格列美脲、洋地黄、胺碘酮、非甾体抗炎药等；(6)其他一些研究者认为不能入组的疾病。其中男51例，女43例，年龄34～70岁，中位年龄53岁，随机分为观察组45例和对照组49例，2组患者临床基线资料组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予常规的抗不稳定型心绞痛药物，包括拜阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物、钙离子拮抗剂等。观察组在PCI术前(5±2)d开始服用尼可地尔(商品名：喜格迈，中外制药株式会社生产)5mg，每天3次，术前2h顿服10mg，术后继续服用4周5mg，每天3次；对照组不服用尼可地尔，其他治疗相同。2组患者的PCI术按常规操作完成。

1.3 观测指标 记录PCI术中进行球囊扩张时患者发生心绞痛的情况及心电图ST段及T波的变化(仪器：PHILIPSPAGEWRITERTC30心电图机)；采用化学发光法检测PCI术前、术后6h及24h的肌钙蛋白I(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)，于PCI术前、术后1周、术后4周行PhilipsiU22彩色多普勒超声诊断仪检查，记录左室射血分数(LVEF)值，分析心脏功能改善情况。

2 结 果

2.1 介入治疗情况 2组患者冠状动脉造影提示病变部位、病变支数差异无统计学意义(P>0.05)；PCI术球囊扩张时间、植入支架数目差异亦无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2PCI术中心绞痛和心电图改变 观察组患者PCI术中心绞痛发作5例(11.1%)，低于对照组的16例(32.7%) (χ2=6.863,P=0.012)； 心电图ST段及T波改变21例(46.7%)，低于对照组的32例(65.3%)(χ2=5.257,P=0.034)，其中观察组和对照组ST段变化绝对值分别为(0.03±0.04)mV和(0.05±0.05)mV(t=5.257，P=0.037)。

表1 2组患者临床基线资料比较

表2 2组病变及PCI治疗情况比较

表3 2组患者cTnl、CK-MB变化

2.3cTnl、CK-MB比较PCI术后6h和24hcTnI观察组均低于对照组(P<0.05，P<0.01)；CK-MB值差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4LVEF比较 术前和术后1周2组LVEF值比较差异无统计学意义(P>0.05)，术后4周观察组LVEF高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者LVEF改善情况

3 讨 论

不稳定型心绞痛是冠心病的一种严重类型，具有独特的病理生理机制，发病率和病死率均较高，处理不当可能会发展为急性心肌梗死。PCI术是不稳定型心绞痛患者实现血运重建治疗的有效方法之一，早期介入治疗在降低患者6个月复合终点事件(病死率、心肌梗死发生率、再入院率)方面明显优于内科保守治疗组，但可引起心肌损伤，以及心肌无复流现象严重影响着患者的预后，其具体发生机制尚不清楚，可能与远端血栓栓塞、缺血再灌注损伤、内皮细胞肿胀、血小板聚集、中性粒细胞栓塞等因素有关，其中最常见的机制是冠状动脉远端闭塞及侧支血管闭塞[2]。

尼可地尔是第一个同时具有类硝酸酯类作用的KATP通道开放剂，有独特的抗心肌缺血作用，其一方面有增加钾离子从细胞内流出的作用，扩张微小冠状动脉，增加冠状动脉血流；另一方面可模仿心肌缺血预适应(ischemicpreconditioning,IPC)[3]，进而保护心脏；此外还可以通过类硝酸酯类作用扩张大动脉，舒张容量血管，减少前负荷。目前国内外对尼可地尔的研究多为血管再通前静脉及冠状动脉内给药，而对于择期PCI术前及术后口服给药的研究则较少[4]。本试验对不稳定型心绞痛患者给予术前负荷剂量和术后常规剂量服用，结果表明观察组术中心绞痛发作例数明显少于对照组，缺血性心电图改变程度亦低于对照组，提示尼可地尔可减轻球囊扩张导致的心肌缺血，减少胸痛的发生，同时改善冠状动脉微血管功能。推测尼可地尔可能通过开放预适应的终末效应器线粒体ATP敏感的钾通道(mitoKATP通道)使K+内流[5]，进而保护缺血再灌注组织；此外，尼可地尔还可开放血管平滑肌细胞膜ATP敏感的钾通道(sKATP通道)使K+外流，抑制细胞膜电压依赖性Ca2+通道，减少肌浆网Ca2+释放，同时降低心肌纤维对Ca2+的敏感性，扩张心脏阻力血管，降低微循环阻力，改善微循环供血，进而减少无复流发生率。另一方面不稳定型心绞痛多由斑块的不稳定性导致，而动脉硬化斑块的稳定性由血管内皮的损伤程度决定[6]，不稳定型心绞痛患者血清中与内皮功能有关的炎性因子NO、ET-1、TNF-α、IL-1、IL-6等均表达异常[7]，张帆等[8]对冠状动脉慢复流患者研究发现，使用尼可地尔治疗后肱动脉FMD、NO、hs-CRP、ET-1等血管内皮功能指标均有明显改善(P<0.05)，提示尼可地尔可通过扩张冠状动脉血管、改善冠状动脉痉挛等一系列作用来改善冠状动脉血管的内皮功能，进而稳定斑块，延缓斑块进展。

Isono等[9]研究显示，择期PCI术前静脉注射尼可地尔可以降低PCI术后心肌损伤，cTnI和CK-MB作为特异性较高的心肌损伤标志物，可较好地监测PCI过程对心肌的损伤。本研究中观察组术后6h和24hcTnI均明显低于对照组，与Isono等[9]的研究结果一致，提示尼可地尔可抵抗血管成形术相关的心肌损伤程度，防治缺血再灌注损伤，减少心肌梗死面积，降低无复流及慢复流的发生率[10]，其机制可能为尼可地尔可抑制缺血再灌注诱导的白细胞迁移和多余自由基的生成，提高心肌的抗氧化能力，同时KATP通道开放使细胞膜超极化，抑制钙超载，并拮抗ADP诱导的血小板聚集，降低血液黏度，舒张微小血管改善微循环[11]，减轻缺血再灌注损伤，从而发挥心肌保护作用。此外很多实验也证明缺血后适应能减少梗死面积，减少梗死血管开通后再灌注心律失常发生率、改善心功能和长期预后[12]，本研究中术前服用尼可地尔可使开通梗死相关血管前血液中存在稳定的血药浓度，激活内源性保护机制，模拟缺血后预适应的作用。

研究发现尼可地尔可减轻急性心肌梗死患者直接PCI术后的cTnI水平，降低心肌受损程度，减少心肌梗死面积，进而保护左室功能[13]，本试验中术后1周观察组的LVEF较对照组得到改善但差异无统计学意义，术后4周则明显高于对照组(P<0.05)，提示长期服用尼可地尔可显著改善患者预后，与马丹等[14]的研究结果一致。推测尼可地尔可能通过选择性开放mitoKATP通道和激活sKATP通道降低心脏前/后负荷，改善心肌能量代谢和心脏微循环，降低交感神经兴奋，减轻缺血引起的心室重构等有关机制提高左室射血分数，进而恢复缺血后心肌的收缩功能[15，16]。

尼可地尔作为围手术期药物之一，因其独特的作用机制受到了越来越广泛的关注，其可模拟缺血预适应，减轻心肌损伤，有效减少心血管事件，进而改善预后，其相关作用机制还有待于进一步研究。

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Evaluation of the myocardial protection of nicorandil on unstable angina during percutaneous coronary intervention

HANHongyan,JIAHaizhen,ZHOUQi,MALi.

TianyouHospitalAffiliatedtoWuhanUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430064,China

Objective To investigate the protective effects of nicorandil on myocardial in patients with unstable angina pectoris after interventional therapy.Methods Selected patients with unstable angina of 94 cases, they were randomly divided into observation group with 45 cases and control group with 49 cases, the observation group started taking nicorandil 5 mg (5±2) days before PCI, 3 times a day; 2 h before the operation took 10 mg, the postoperative continuing to give 5 mg, 3 times / day, lasted for 4 weeks; the control group did not treat with nicorandil, other treatment were the same; angina and ECG changes during PCI were observed; cardiac troponin I (cTnI) and creatine kinase isoenzyme (CK-MB) concentration before PCI, 6 h and 24 h after PCI were detected; heart function improvement preoperatively and 1 week, 4 week after PCI were evaluated.Results Angina occurred of 5 cases in the observation group during PCI patients (11.1%), which is lower than that of the control group of 16 cases (32.7%) (χ2=6.863，P=0.012);duringballoondilatation,theischemicECGchangesoccurredinobservationgroupwaslowerthanthecontrolgroup(46.7%vs. 65.3%,χ2=5.257，P=0.034);STsegmentdeclinewere(0.03±0.04)mVand(0.05±0.05)mV,thedifferencewasstatisticallysignificant(t=5.257,P=0.037). 6hand24hafterPCI'sCTnIconcentrationweresignificantlylowerthanthoseincontrolgroup,respectively(0.032±0.056)U/L, (0.059±0.071)U/Linobservationgroupand(0.134±0.193)U/L, (0.366±0.210)U/Lincontrolgroup(t=2.035，P=0.044；t=8.365，P=0.001) ; 4weeksafterPCI,theobservationgroup'sleftventricularejectionfractionvalueswerehigherthanthatofthecontrolgroup[(67.5±6.8)%vs. (64.1±8.1)%respectively,t=2.194，P=0.031].Conclusion Nicorandil can release the symptoms of angina and ischemic during PCI, reduce myocardial injury and improve left ventricular function in patients with long-term usage.

Angina pectoris,unstable;Nicorandil;Percutaneous coronary intervention; Ischemic preconditioning

430064 武汉科技大学附属天佑医院心血管内科

2014-09-30)