痔舒宁中空栓的处方设计与制备工艺考察

张 倩，吕冬梅

徐州医学院附属医院药学部，徐州 221006

痔舒宁中空栓的处方设计与制备工艺考察

张 倩，吕冬梅*

徐州医学院附属医院药学部，徐州 221006

目的：通过实验研究，筛选痔舒宁中空栓的最佳处方及制备工艺，以制备出外观形态与溶出效果良好的肛用中空栓剂。方法：采用热熔法制备痔舒宁中空栓，以外观形态、融变时限及溶出度为考察指标，通过单因素考察及正交试验设计方法筛选痔舒宁中空栓的最优处方。结果：通过实验确定以半合成脂肪酸酯为痔舒宁中空栓基质，药物与基质的比例为1∶4，注模温度为40℃，表面活性剂吐温-80与基质比例为1∶9。结论：按确定的处方与制备工艺制备的痔舒宁中空栓含药量高，外观光滑细腻，外层释药迅速，30 min内全部软化无硬心，符合栓剂质量要求。

痔舒宁中空栓；外观形态；融变时限；溶出度

肛门手术为肛肠科常见手术，病人术后由创面及肠道平滑肌痉挛引起的疼痛难以忍受，急需镇痛，而临床常用镇痛药多为口服或注射给药，缺少由直肠直接给药的剂型。中空栓作为一种新剂型，比普通栓剂起效快、生物利用度高、制剂稳定性好[1]。我院根据临床需要，以热熔法制备痔舒宁中空栓剂，以制剂的性状、融变时限、体外溶出度为指标，考察制剂的处方设计与制备工艺。

1 仪器与试药

1.1 仪器

中空栓剂模具 （诸暨市凯亚制药机械厂）；RBY-A型融变时限试验仪（上海黄海药检仪器有限公司）；岛津UV-2401PC型紫外—可见分光光度计（日本岛津公司）；RCZ-5A型智能药物溶出度仪（天津大学精密仪器厂）。

1.2 试药

寒水石等中药材 （徐州彭祖中药饮片有限公司）；盐酸曲马多（黑龙江多多药业有限公司，批号：20130104）；盐酸丁卡因（北京燕京药业有限公司，批号：120104）；半合成脂肪酸甘油酯（随州佳科医药化工有限公司，批号：130122）；吐温-80（上海展云化工有限公司，批号：1303198）；盐酸丁卡因标准品 （纯度99%，中国药品生物制品检定所，批号：100456-201301）。

2 方法与结果

2.1 中空栓的处方及制备工艺

2.1.1 处方组成 本实验处方来源于本院肛肠科验方，根据临床需求经研究设计为中空栓，外层选用中药寒水石、海螵蛸、延胡索、制川乌、制草乌等提取物，具有清热解毒、收湿敛疮、活血化瘀、消肿止痛之功效；加有西药丁卡因具有亲脂作用，非解离型，能透过黏膜，作用迅速，用于黏膜局部麻醉时1～3 min即可生效，维持2～3 h[2]，配合中药可起到迅速止痛的目的。内层选用盐酸曲马多，为一种中枢性镇痛药；临床镇痛效果与哌替啶相当，镇痛作用强，可用于减轻多种急慢性疼痛，如手术后疼痛、分娩痛、诊断探查引起的疼痛、创伤痛以及癌痛，其镇痛效果显著。

2.1.2 热熔法制备痔舒宁中空栓 熔融基质→加入中药粉末 （过100目筛，紫外灭菌2.0 h）→注模（180°翻转，使成中空）→冷却→刮削→中空加药→封顶→取出、清除毛边→中空栓剂成品。

2.2 盐酸丁卡因含量测定方法[3]

2.2.1 测定波长的选择 精密称取盐酸丁卡因适量，以pH 7.0磷酸盐缓冲液（PBS）为溶剂，配制出约10 mg·L-1的溶液，以缓冲液为空白，在200～400 nm波长范围内测定吸光度。结果显示，最大吸收峰在310 nm波长处，故选取310 nm为测定波长。

2.2.2 标准曲线的建立 精密称取盐酸丁卡因（干燥至恒重）10 mg，置于100 mL量瓶中，加pH 7.0 PBS，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别加入PBS稀释至每毫升中含盐酸丁卡因2、4、6、8、10 μg的溶液，在310 nm波长处测定吸光度[3]，得回归方程为：A=0.08485C+0.0027，r=0.9999。结果表明，浓度在2～10 mg·L-1的范围内，吸光度与浓度呈良好的线性关系。

2.3 溶出度测定方法

采用转篮法。以pH 7 PBS 900 mL为溶出介质，在转速为100 r·min-1、温度为（37±0.5）℃条件下分别于3、6、9、12、15、18、21、24 min定时定位取样10 mL，同时补加10 mL溶出介质。精密量取溶出液1mL稀释至10 mL，以pH 7.0 PBS为空白对照，在310 nm处测定吸光度，按标准曲线方程求算对应药物浓度和累积溶出率，绘制时间-累积溶出率曲线。

2.4 融变时限测定方法

取制备好的中空栓剂3粒，在室温下放置1 h，分别放入融变时限仪的3个套筒内，浸入盛有不少于4 L的（37±0.5）℃水的容器中，上端位置在水面下90 mm处，每隔10 min在溶液中翻转该装置一次。脂肪性基质的栓剂3粒应在30 min内全部融化、软化或触压时无硬心，如有1粒则不符合规定，应另取3粒复试，均应符合规定[4]。

2.5 单因素考察

2.5.1 考察药物与基质的最佳比例 半合成脂肪酸酯是一类较理想的基质，目前作为栓剂基质的使用率已达80%以上。由于中空栓所含的基质较少，不易酸败，贮藏比较稳定[5]，因此选取38#半合成脂肪酸酯为栓剂基质。

本实验筛选的药物与基质比例分别为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4及1∶5，以药剂外观形态及融变时限为指标进行考察，结果表明随着药物比例增加，栓剂外观趋向粗糙，硬度增加，切面出现更多沉积，混合很不均匀，但是药物与基质的比例改变对融变时限的影响并不明显。药物与基质比例为1∶4时，制剂硬度适宜，外观光滑，切面混合均匀，融变时间6.5 min，此时栓剂全部软化无硬心。

2.5.2 注模温度对栓剂外观均匀性的考察 由于中空栓的中药采用粉末的形式直接熔融混悬在基质之中，因此在药物与基质比例确定后、不同的注模温度对成型栓剂的中药均匀度有一定的影响。本实验筛选35℃、40℃、50℃、60℃下制备的中空栓剂，以外观形态及融变时限为指标，考察不同注模温度对栓剂制备的影响，结果表明随着注模温度增加，栓剂切面有更多沉积，混合更不均匀。当40℃时成型性较优。

2.5.3 表面活性剂对栓剂中丁卡因溶出速度的考察拟定痔舒宁中空栓外层要求达到速释效果，并且熔融大量的中药粉末，可能会影响外层盐酸丁卡因的溶出，因此有必要加入相关附加剂，增加外层药物溶出，从而达到速释效果。查阅相关文献资料可知，吐温-80的HLB值为15，可以起到增加药物溶出的作用，同时还可以促进药物的直肠黏膜吸收[6]，因此在药物与基质比例为1∶4、注模温度为40℃条件下，按照吐温-80与基质的比例分别为1∶79、1∶39、1∶19、1∶9进行筛选，以药剂外观形态、融变时限及盐酸丁卡因溶出度为指标，进行考察，结果见图1。

图1 吐温-80对栓剂中丁卡因溶出速度影响

实验结果表明，不同比例的吐温-80与基质制备的痔舒宁中空栓对制剂的溶出速度和外观形态影响各有不同；但是对融变时限影响不明显。随着吐温-80在基质中比例的增加，栓剂外层丁卡因的溶出速度逐渐升高，制剂表面开始变得光滑有弹性。当吐温-80比例较小时，对栓剂丁卡因的溶出度影响不大，提示吐温-80与基质的比例应当大于1∶79。而随着比例增加，制剂的弹性增加，硬度变软，药物的溶出度也随之增加。

2.6 正交实验设计

2.6.1 因素和水平 根据中空栓的特点确定制备的影响因素：基质和药物比例（A）、注模温度（B）、表面活性剂与基质比例（C），选择L9（34）正交表，设计3因素3水平，见表1。

表1 因素水平表

2.6.2 正交实验 根据确定好的3因素3水平，按L9（34）正交设计配制9份样品，置于水浴中加热熔融，搅拌混合均匀，灌注于事先准备好的中空栓剂模具中，制备中空栓剂。以栓剂成型性和体外溶出速度为考察指标进行正交试验，结果见表2、表3和图2。

通过表2正交实验直观分析结果可知，因素对溶出效果的影响大小顺序为A＞C＞B；通过表3方差分析结果可知，因素A具有显著性差异，从外观形态分析，9组实验结果中，第4组和第5组的制剂外观良好，硬度适宜；图2结果显示，第5组的制剂溶出效果良好，溶出速度快且完全。综合上述结果，以第5组实验最佳，即最优处方组成为：药物与基质比例1∶4；注模温度为40℃；吐温-80与基质比例为1∶9。

表2 L9（33）正交试验设计方案及结果

表3 L9（33）正交试验设计方差分析结果

图2 正交试验设计累计溶出曲线

2.6.3 优选处方的验证 根据正交实验设计的3因素3水平结果，以第5号处方制备3批痔舒宁中空栓，以外观性状、融变时限及溶出度为考察指标，结果制备的中空栓外观光滑细腻，硬度适宜，融变时限符合《中国药典》要求，且溶出效果良好，溶出速度快且完全，与正交实验结果一致。

3 讨 论

通常人体直肠部位的pH值接近中性，所以本实验采用pH 7.0的磷酸盐缓冲液为溶出介质。

本实验制备的痔舒宁中空栓外层为中药粉末及盐酸丁卡因粉末。据相关文献记载，寒水石外用能清热泻火、消肿止痛[7]，海螵蛸外用收敛止血、生肌祛湿[8]，冰片直接使用能够清热止痛[9]，组方中中药以原药材粉末即可发挥收湿敛疮、消炎止痛之功效，所以本实验将其直接粉碎过筛，以中药粉末与基质混合的方式制备栓剂。

痔舒宁中空栓内的中药组分为我院肛肠科多年经验之方，加之外层速释的盐酸丁卡因，中西结合，快速作用于痔疮术后镇痛。内层的盐酸曲马多通过中枢神经起到镇痛效果，作用时间长，可在外层止痛作用消失后维持后续镇痛，比其他镇痛栓的效果有很大的提升，对减少术后疼痛和并发症具有重要临床意义。

4 结 论

按照本实验筛选的制备工艺：药物与基质比例1∶4，注模温度为40℃，吐温-80与基质比例1∶9制备的痔舒宁中空栓，硬度适宜、外观光滑细腻、切面混合均匀，融变时间短，药物溶出效果快且完全。

[1]高永荣，张鹤鸣，苏 隽，等.中空栓的研究进展[J].河北北方学院学报，2005，22（4）：79-80.

[2]蒋丽萍，龙开和，刘良发，等.丁卡因表面麻醉所致不良反应及其防治[J].药物不良反应杂志，2003，5（1）：21-3.

[3]宗 桥，刘 婕，张中全，等.紫外分光光度法测定盐酸丁卡因注射液含量[J].中国医院药学杂志，2003，23（8）：510.

[4]中国药典委员会.中华人民共和国药典 （二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录87.

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[6]张述禹，刘惠惠，云彩麟.吐温-80的药理与应用[J].中国医院药学杂志，1992，12（10）：459-60.

[7]王保荣，胡多朝.寒水石的鉴别及药效研究[J].基层中药杂志，1996，10（4）：11-2.

[8]何志国.海螵蛸临床应用举隅[J].黑龙江中医药，1992，（3）：36.

[9]曲柏超.浅谈冰片的药理研究与临床应用[J].中国药物经济学，2012，2：30-1.

Investigation ofthePrescription and Preparation ofZhishuningHollow Suppository

ZHANG Qian,LV Dong-mei*
Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China

Objective:To screen out the best prescription and preparation technology of the hollow type suppository of Zhishuning with fine appearance morphology and satisfactory dissolution rate.Methods:A fusion method was used to prepare the hollow type suppository of Zhishuning.With the appearance mor-phology,melting time and the dissolution rate as indexes,the single-factor test and the orthogonal test were used to screen out the best prescription of the hollow type suppository of Zhishuning.Results:The optimized base was semisynthetic fatty glyceride for the hollow type suppository of Zhishuning,with the ra-tio of the drug and base as 1∶4,the temperature of injection molding at 40℃ and the ratio of the surfac-tant Tween-80 and base as 1∶9.Conclusion:The hollow type suppository of Zhishuning made according to the determined preparation technology featured high drug dosage,smooth and fine appearance,quick drug release and complete softening without hard core in 30 minutes,which conformed to the design request of preparation.

Hollow type suppository of Zhishuning;Appearance morphology;Melting time;Dissolution rate

R943

A

1673-7806（2015）05-453-04

张倩，女，药师 E-mail:grace050403@163.com

*通讯作者吕冬梅，女，主任药师 E-mail:dongmeilv@163.com

2015-04-28

2015-06-01