艾塞那肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的肝脏病变治疗评估

蒲永莉，李 彦，罗春梅，王 雪，谢家鑫

（1.重庆三峡医药高等专科学校临床医学系 40412；2.重庆三峡中心医院内分泌科 40412；3.重庆市中医院药剂科 400021）

近年来，由于肥胖和胰岛素抵抗等原因使得2 型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）在人群中的发生频率越来越高，与此密切相关的非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在人群中也呈逐年上升的趋势［1-2］。艾塞那肽是人工合成的肽类，与人体内胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）具有53%相同的氨基酸序列。GLP-1是人体在进食时由胃肠道分泌的，能够通过刺激胰腺β细胞产生血糖依赖性胰岛素分泌，并能抑制餐后胰腺α细胞分泌胰高血糖素及延迟胃的排空，从而改善血糖水平。研究发现T2DM 患者GLP-1分泌受损，因此艾塞那肽作为外源性GLP-1受体激动剂具有降低T2DM 患者的血糖、维持血清三酰甘油（TG）水平及改善糖脂代谢的作用。已有的研究发现，肝脏细胞也表达有GLP-1的受体且艾塞那肽治疗后的T2DM 患者糖化血红蛋白水平下降并与肝脏脂肪减少相关［3-4］。近年来，利用生化及血脂等多个指标来评估肝脏脂肪容量的脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）在临床上得到广泛应用，该指数通过计算体质量指数（BMI）、腰围、TG 及谷氨酰转移酶（GGT）等指标来评估肝脏脂肪病变程度。经验证，其结果和MRI及B 超等检查有良好的相关性，可作为替代肝穿刺等有创检查成为评价肝脏脂肪病变程度的有效评价指标［5-7］。本研究拟通过FLI的变化来评价艾塞那肽对T2DM 合并NAFLD 病患者脂肪肝治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象来自于重庆三峡医药高等专科学校附属医院内科及体检中心2010～2013年的T2DM 合并NAFLD 的患者。NAFLD 的诊断依据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［8］。其入选标准为：明确诊断为T2DM 患者，经MRI或B超、肝功能等检查明确合并NAFLD 的患者，血糖控制不佳，BMI＞25kg／m2，糖化血红蛋白（HbA1c）＞7.5%，年龄18～80岁。其排除标准包括饮酒史，合并病毒性肝炎等其他肝病，患有遗传性疾病、其他代谢性疾病及系统性疾病史，肝功能失代偿及全胃肠外营养史等。本研究共纳入有效T2DM 患者102例，其中男50例（49%），女52例（51%），年龄31～78岁，中位年龄58岁。入组时35名患者正在口服二甲双胍和／或磺酰脲类降糖药，67名未服用任何药物。

1.2 方法

1.2.1 一般情况、病史资料采集及治疗分组 患者入组时采集有关病史资料，入组后按随机表分为2组，一组使用艾塞那肽为艾塞那肽组（67例，65.67%），另一组根据病情服用二甲双胍或者磺脲类降糖药或者二者联合用药，为口服降糖药组（35例，34.32%）。艾塞那肽治疗剂量为10μg，每天2次，疗程24周。

1.2.2 指标检测 患者的代谢及生化等有关指标包括全血细胞计数、血脂分析、肝脏生化及HbA1c 等，检测均在早上8：00～9：00进行，采取患者静脉血液标本前需空腹至少8h以上。脂肪肝指数通过以下公式计算：

1.3 统计学处理 采用SPSS12.0软件对数据进行处理，计量资料采用±s表示，比较采用t检验，采用Pearson 相关分析法进行相关分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者人口统计学特点 患者平均BMI为（28.61±4.80）kg／m2，腰围108cm（88～182cm），平均糖尿病患病时间11年（1～30年），平均HbA1c水平为（8.57±1.49）%，肝功能天门冬氨酸氨基转移酶（AST）24U／L（13～69U／L），丙氨酸氨基转移酶（ALT）31 U／L（8～89 U／L），GGT 37 U／L（12～149 U／L），碱性磷酸酶（ALP）83 U／L（30～131 U／L），血脂水平TG 2.06mmol／L（0.88～10.89mmol／L）；计算出平均FLI为24.62（0.81～99.07）。102名患者中艾塞那肽组67例（65.67%），其中9例（13.4%）为艾塞那肽单一药物治疗，艾塞那肽联合二甲双胍33例（49.3%），艾塞那肽联合磺脲类降糖药5例（7.5%），三药联用20 例（29.8%）。口服降 糖药组35例（34.32%），其中接受二甲双胍治疗者17例（48.6%），磺脲类降糖药6例（17.1%），二甲双胍联合磺脲类12例（34.3%）。

2.2 各组入组时及治疗24周后有关指标的变化和分析 各治疗组入组时的各项参数及治疗24 周后其参数的变化如表1、2所示。接受艾塞那肽治疗24周后，反应代谢的各项指标如BMI、腰围、血清TG 水平及HbA1c均明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；反应肝脏病变程度的指标如ALT、AST、GGT 及FLI也有显著性改善（P＜0.05）。而使用二甲双胍和／或磺脲类降糖药治疗24周后仅BMI有显著性改变（P＜0.05），其余各指标治疗前后差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表1 艾塞那肽组治疗前和治疗24周后相关指标 的变化情况（n＝67）

2.3 相关性分析结果 相关性分析发现艾塞那肽及口服降糖药组治疗前后BMI（△BMI）、腰围（△腰 围）、HbA1c（△HbA1c）的变化情况与FLI（△FLI）的变化情况并无显著性相关（均P＞0.05），与血脂变化△TG，肝脏生化指标的改变情况也无明显相关性（均P＞0.05）。见图1，表3。

表2 口服降糖药组治疗前和治疗24周后相关指标 的变化情况（n＝35）

图1 艾塞那肽组和口服降糖药组△BMI、△腰围、△HbA1c与△FLI相关性分析

表3 艾塞那肽组与口服降糖药组△HbA1c、△BMI、△腰围、△TG 以及肝功能生化指标的相关性分析

续表3 艾塞那肽组与口服降糖药组△HbA1c、△BMI、△腰围、△TG 以及肝功能生化指标的相关性分析

3 讨 论

本研究以接受艾塞那肽及二甲双胍和（或）磺脲类降糖药24周治疗的T2DM 合并NAFLD 患者为观察对象，分析FLI，BMI，腰围，HbA1c及TG 等指标的变化。研究结果表明在现有口服降糖药的基础上加用艾塞那肽能够显著地改善NAFLD 患者的有关指标。通过计算FLI提示肝内脂肪含量显著下降，这些指标中以最能反映肝脏病变程度的ALT 降低最为明显。除了BMI以外，虽然口服降糖药组NAFLD 有关指标出现改善，但差异无统计学意义（P＞0.05），作者认为与治疗时间相对较短可能有关。在两组患者中，BMI，腰围，TG及HbA1c均出现了改善，但均未发现其变化与FLI的变化有关。Cuthbertson等［3］在观察GLP-1激动剂（艾塞那肽和利拉鲁肽）也发现类似的结果。他们报道了25例糖尿病患者使用GLP-1激动剂治疗6个月后肝内脂肪含量及相关指标的显著改善，且其变化与体质量减少无关但与HbA1c 减少有关。Klonoffa等［9］和Buse等［10］的研究数据显示，在T2DM 患者中使用艾塞那肽能够导致ALT 及肝内脂肪显著减少，并与胰岛素抵抗的改善有关。结合本研究结果不难发现，艾塞那肽能够减少甚至逆转肝脏脂肪蓄积。但有关艾塞那肽减少肝内脂肪含量的机制是直接较少脂肪蓄积还是通过体质量减轻或者有效控制血糖来间接发挥作用有待进一步研究阐明。

艾塞那肽能够减少肝内脂肪蓄积的机制可以部分通过热量摄入减少来解释，这是该药物产生治疗作用主要的机制，这也与血脂的观察结果相一致。艾塞那肽组TG 出现减少而口服降糖药组治疗前后无明显差异，提示它们起效的机制不同。另外，艾塞那肽组较口服降糖药组腰围及BMI减少更为显著的结果也说明这一点。由于本研究中并没有严格限制患者热量摄入，而且两组中均观察到有BMI及腰围的减少，因此有关艾塞那肽是否主要通过本机制发挥作用有待进一步证实。Samson等［11］的研究结果提示艾塞那肽可能通过脂联素起效，GLP-1可导致试验小鼠硬脂酰辅酶A 去饱和酶的mRNA，以及和脂肪酸合成有关酶的基因表达显著减少均说明艾塞那肽对于肝脏细胞本身及肝内脂肪蓄积减少存在多样的分子机制。

本研究的局限性是未能完成肝脏病理活检的评估，这是诊断NAFLD 及评价病情程度的金标准。但根据以往的文献，通过反应肝脏损害的一些生化指标如ALT、AST、ALK，以及超声等评估手段，也能间接地反应肝脏脂变的情况［12］。

总之，在T2DM 患者中使用艾塞那肽能够对NAFLD 病产生积极的治疗效应，尤其是对肝脏内脂肪蓄积的情况有着明显的改善。有关艾塞那肽对肝脏脂肪代谢的影响机制有待进一步的试验研究明确。

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