AMC及ALC与侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者的预后关系分析＊

徐诣芝，何代英，罗治彬，李 静，王 琛

（重庆市第三人民医院肿瘤血液科 400014）

侵袭性B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的60%左右，其中中度侵袭性B细胞淋巴瘤包括弥漫性大细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）、套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、大细胞滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）等。侵袭性B细胞淋巴瘤是具强异质性的一组疾病，根据国际预后指数（international prognostic index，IPI）分为低危组、低中危组、高中危组和高危组，其5年生存率分别为75%、55%、45%和25%。但IPI尚存在缺陷，低危组中仍可有高达40%患者总生存期（overall survival，OS）低于5年。

近年国外文献报道外周血单核细胞绝对计数（absolute monocyte count，AMC）、淋巴细胞绝对计数（absolute lymphocyte count，ALC）及淋巴细胞／单核细胞比值（lymphocyte／monocyte ratio，LMR）为恶性淋巴瘤的预后因素之一［1-6］。既往研究证实，外周血AMC、ALC和LMR 能预测侵袭性B细胞淋巴瘤中的高危患者的预后［2-4］。而对于低危患者，外周血AMC、ALC和LMR 是否具有同样的预后预测价值尚不清楚，且其界限值亦需进行探讨。本文回顾性分析了42例初发的侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者的AMC、ALC 及LMR 与疾病进展、预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2003年6月至2013年6月在重庆市第三人民医院就诊的经病理初诊的DLBCL、MCL 及FL 低危患者。低危定义：IPI为0～1 个不良因素。IPI的预后不良因素包括：年龄大于60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）值大于正常上限、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分大于或等于2分及结外侵犯部位大于或等于2个。患者诊断后给予CHOP 方案化疗，未给予利妥昔单抗及干细胞移植治疗。本研究共纳入42例低危患者，男24例，女18例，中位年龄52岁。DLBCL 29例、MCL 3例及高级别FL 10例。中位随访时间为67个月，5年生存率为71.43%，中位无进展生存期（progress free survival，PFS）为50个月。

1.2 方法 回顾性分析了患者的年龄、性别、AMC、ALC、LMR、LDH、清蛋白（albumin，ALB）、PFS及总生存期（overall survial，OS），并分析AMC、ALC、LMR 与其他各项临床指标的相关性。采用电话进行随访，截止日期为2013年12月31日为确诊时间至死亡或末次随访的时间段。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计分析。对计量资料行正态检验，组间比较采用秩和检验。应用ROC曲线分析AMC、ALC、LMR 影响生存的界限值。应用Kaplan-Meier法单因素分析AMC、ALC、LMR 对PFS及OS的影响，并用Log-rank法对结果进行显著性检验。应用COX回归分析PFS和OS的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AMC、ALC、LMR 对5年OS影响的界限值 AMC 对5年OS影响的界限值为475／mm3（AUC＝0.826，敏感性为85%，特异性为80%），ALC对5年OS影响的界限值为1005／mm3（AUC＝0.763，敏感性为83%，特异性为70%），LMR 对5年OS影响的界限值为2.1（AUC＝0.846，敏感性为93%，特异性为70%）。

2.2 按AMC、ALC和LMR 的界限值进行分组比较及单因素生存分析年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、LDH、ALB 在组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。AMC＜475／mm3和AMC≥475／mm3的中位OS分别为69个月、50个月；PFS分别为58个月、34个月（均P＜0.01），见图1、2。ALC≥1 005／mm3和ALC＜1 005／mm3的中位OS分别为68个月、57个月，PFS分别为51个月、34个月（P＝0.003，P＝0.018）。LMR≥2.1和LMR＜2.1的中位OS分别为67个月、49个月，PFS分别为50个月、34个月（均P＜0.01）。

图1 AMC对PFS的影响

图2 AMC对5年OS的影响

2.3 多因素生存分析 将患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、LDH、ALB 及 是 否AMC≥475／mm3、ALC＜1 005／mm3、LMR＜2.1代入Cox比例风险模型。AMC≥475／mm3、ALC＜1 005／mm3和高水平LDH 是PFS的独立不良因素，见表1；AMC≥475／mm3是OS的独立不良因素，见表2。

表1 Cox回归筛选PFS的独立影响因素

表2 Cox回归筛选OS的独立影响因素

3 讨 论

IPI是目前恶性淋巴瘤最为常用的危险分层指标，预后不良因素包括：年龄大于60岁、Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、血清LDH 值大于正常上限、ECOG 大于或等于2分及结外侵犯部位大于或等于2个。本研究显示在侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者，IPI预后不良因素仅高水平LDH 被作为PFS和OS的独立不良因素被筛选出来，但RR 值低，临床意义不大。由此再次显示IPI预后不良因素在进一步细分侵袭性B 细胞淋巴瘤低危患者意义有限。

近年多个研究显示初诊时AMC 增多或低淋巴细胞血症是恶性淋巴瘤的预后不良指标，外周血AMC、ALC和LMR 能用于筛选出淋巴瘤中的高危患者。但AMC 界限值随着淋巴瘤类型及危险分层变化，淋巴瘤恶性程度越高，AMC界限值越高。既往不同研究报道AMC 界限值在预后差的T 细胞淋巴瘤为800／mm3［7］，预后较好的霍奇金淋巴瘤为600／mm3［5-6］，而在低级别FL仅340／mm3［8］。侵袭性B细胞淋巴瘤是具有强异质性的一种疾病，既往研究多针对5年OS在25%左右的高危患者，AMC界限值多在600／mm3～800／mm3［2，4，9］。本研究的对象为低危患者，AMC界限值在475／mm3，低于高危患者。本研究亦显示AMC≥475／mm3是PFS及OS的独立不良因素。提示对于低危患者，初诊时AMC增多亦是不良预后因素。

既往研究报道侵袭性B细胞淋巴瘤高危患者的ALC界限值多在1 000／mm3左右。本研究显示其低危患者的ALC 界限值在1 005／mm3，与高危患者相似。ALC＜1 005／mm3是PFS独立不良因素，但对于OS却无统计学意义。低淋巴细胞血症最初被认为是进展期霍奇金淋巴瘤的预后不良指标，被定义为ALC≤600／mm3。随后在非霍奇金淋巴瘤亦发现存在低淋巴细胞血症，多被定义为ALC≤1 000／mm3［10-12］。Cox等［12］研究显示初诊DLBCL 患者的低淋巴细胞血症是修正-IPI（R-IPI）的独立预后不良因素，且他们把ALC 融入R-IPI中创立了一个新的评分，ALC／R-IPI，能更有效预测OS。Bari等［7］进行了验证研究，发现ALC 对于单独化疗而没有应用美罗华免疫治疗的患者中，ALC 没有较强的预后预测意义。在Tadmor等［4］的研究中，亦显示ALC ≤1 000／mm3与高IPI评分有很强的相关性，但在多因素分析中与OS的相关性差异无统计学意义。本研究回顾性研究的患者均仅接受化疗，故推测低淋巴细胞血症与OS无相关性原因在于此。

综上，对于侵袭性B 细胞淋巴瘤低危患者，AMC 和ALC指标价廉易得，有望成为其进一步分层的预后指标。Tadmor等［9］的研究显示了利妥昔单抗的使用没有改变单核细胞增多组的预后。而数个研究提示使用利妥昔单抗可改善低ALC淋巴瘤患者的预后，包括DLBCL 中的非生发中心B 细胞样（non-GCB）患者［3，13-14］。作者推测联合AMC和ALC指标还可能预测利妥昔单抗等免疫靶向治疗的疗效。本研究为一回顾性研究，尚需前瞻性研究进一步验证并分析最佳的界限值。

［1］ Tadmor T，Polliack A.Lymphopenia a simple prognostic factor in lymphoma and other cancers：why not use it more as a guide？［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（10）：1773-1774.

［2］ Wilcox RA，Ristow K，Habermann TM，et al.The absolute monocyte and lymphocyte prognostic score predicts survival and identifies high-risk patients in diffuse large-B-cell lymphoma［J］.Leukemia，2011，25（9）：1502-1509.

［3］ Li ZM，Huang JJ，Xia Y，et al.Blood lymphocyte-to-monocyte ratio identifies high-risk patients in diffuse large Bcell lymphoma treated with R-CHOP［J］.PLoS One，2012，7（7）：e41658.

［4］ Tadmor T，Polliack A.Absolute monocyte count identifies high-risk patients with lymphomas：“absolutely”simple and“counts”mean a lot！［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（4）：519-520.

［5］ Porrata LF，Ristow K，Colgan JP，et al.Peripheral blood lymphocyte／monocyte ratio at diagnosis and survival in classical Hodgkin′s lymphoma［J］.Haematologica，2012，97（2）：262-269.

［6］ Porrata LF，Ristow K，Habermann TM，et al.Peripheral blood lymphocyte／monocyte ratio at diagnosis and survival in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma［J］.Br J Haematol，2012，157（3）：321-330.

［7］ Bari A，Tadmor T，Sacchi S，et al.Monocytosis has adverse prognostic significance and impacts survival in patients with T-cell lymphomas［J］.Leuk Res，2013，37（6）：619-623.

［8］ Watanabe R，Tomita N，Kishimoto K，et al.Absolute monocyte count in follicular lymphoma patients treated with rituximab plus cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，and prednisone［J］.Leuk Res，2013，37（10）：1208-1212.

［9］ Tadmor T，Fell R，Polliack A，et al.Absolute monocytosis at diagnosis correlates with survival in diffuse large B-cell lymphoma-possible link with monocytic myeloid-derived suppressor cells［J］.Hematol Oncol，2013，31（2）：65-71.

［10］ Castillo JJ，Morales D，Quinones P，et al.Lymphopenia as aprognostic factor in patients with peripheral T-cell lymphoma，unspecified［J］.Leuk Lymphoma，2010，51（10）：1822-1828.

［11］ Mitrovic Z，Perry AM，Suzumiya JA，et al.The prognostic significance of lymphopenia in peripheral T-cell and natural killer／T-cell lymphomas：a study of 826cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project［J］.Am J Hematol，2012，87（8）：790-794.

［12］ Cox MC，Nofroni I，Ruco L，et al.Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse-large-Bcell-lymphoma［J］.Leuk Lymphoma，2008，49（9）：1745-1751.

［13］ Song MK，Chung JS，Seol YM，et al.Influence of low absolute lymphocyte count of patients with nongerminal center type diffuse large B-cell lymphoma with R-CHOP therapy［J］.Ann Oncol，2010，21（1）：140-144.

［14］ Chae YS，Shin H，Sohn SK，et al.Absolute lymphocyte count at day ＋21predicts survival in patients with early-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab，cyclophosphamide，adriamycin，vincristine and prednisone［J］.Leuk Lymphoma，2012，53（9）：1757-1763.