AMC及ALC与侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者的预后关系分析*

2015-03-05 05:53徐诣芝何代英罗治彬
重庆医学 2015年16期
关键词:危组界限中位

徐诣芝,何代英,罗治彬,李 静,王 琛

(重庆市第三人民医院肿瘤血液科 400014)

侵袭性B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的60%左右,其中中度侵袭性B细胞淋巴瘤包括弥漫性大细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、大细胞滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)等。侵袭性B细胞淋巴瘤是具强异质性的一组疾病,根据国际预后指数(international prognostic index,IPI)分为低危组、低中危组、高中危组和高危组,其5年生存率分别为75%、55%、45%和25%。但IPI尚存在缺陷,低危组中仍可有高达40%患者总生存期(overall survival,OS)低于5年。

近年国外文献报道外周血单核细胞绝对计数(absolute monocyte count,AMC)、淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count,ALC)及淋巴细胞/单核细胞比值(lymphocyte/monocyte ratio,LMR)为恶性淋巴瘤的预后因素之一[1-6]。既往研究证实,外周血AMC、ALC和LMR 能预测侵袭性B细胞淋巴瘤中的高危患者的预后[2-4]。而对于低危患者,外周血AMC、ALC和LMR 是否具有同样的预后预测价值尚不清楚,且其界限值亦需进行探讨。本文回顾性分析了42例初发的侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者的AMC、ALC 及LMR 与疾病进展、预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2003年6月至2013年6月在重庆市第三人民医院就诊的经病理初诊的DLBCL、MCL 及FL 低危患者。低危定义:IPI为0~1 个不良因素。IPI的预后不良因素包括:年龄大于60岁、Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)值大于正常上限、美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状况评分大于或等于2分及结外侵犯部位大于或等于2个。患者诊断后给予CHOP 方案化疗,未给予利妥昔单抗及干细胞移植治疗。本研究共纳入42例低危患者,男24例,女18例,中位年龄52岁。DLBCL 29例、MCL 3例及高级别FL 10例。中位随访时间为67个月,5年生存率为71.43%,中位无进展生存期(progress free survival,PFS)为50个月。

1.2 方法 回顾性分析了患者的年龄、性别、AMC、ALC、LMR、LDH、清蛋白(albumin,ALB)、PFS及总生存期(overall survial,OS),并分析AMC、ALC、LMR 与其他各项临床指标的相关性。采用电话进行随访,截止日期为2013年12月31日为确诊时间至死亡或末次随访的时间段。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计分析。对计量资料行正态检验,组间比较采用秩和检验。应用ROC曲线分析AMC、ALC、LMR 影响生存的界限值。应用Kaplan-Meier法单因素分析AMC、ALC、LMR 对PFS及OS的影响,并用Log-rank法对结果进行显著性检验。应用COX回归分析PFS和OS的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AMC、ALC、LMR 对5年OS影响的界限值 AMC 对5年OS影响的界限值为475/mm3(AUC=0.826,敏感性为85%,特异性为80%),ALC对5年OS影响的界限值为1005/mm3(AUC=0.763,敏感性为83%,特异性为70%),LMR 对5年OS影响的界限值为2.1(AUC=0.846,敏感性为93%,特异性为70%)。

2.2 按AMC、ALC和LMR 的界限值进行分组比较及单因素生存分析年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、LDH、ALB 在组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。AMC<475/mm3和AMC≥475/mm3的中位OS分别为69个月、50个月;PFS分别为58个月、34个月(均P<0.01),见图1、2。ALC≥1 005/mm3和ALC<1 005/mm3的中位OS分别为68个月、57个月,PFS分别为51个月、34个月(P=0.003,P=0.018)。LMR≥2.1和LMR<2.1的中位OS分别为67个月、49个月,PFS分别为50个月、34个月(均P<0.01)。

图1 AMC对PFS的影响

图2 AMC对5年OS的影响

2.3 多因素生存分析 将患者的年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、LDH、ALB 及 是 否AMC≥475/mm3、ALC<1 005/mm3、LMR<2.1代入Cox比例风险模型。AMC≥475/mm3、ALC<1 005/mm3和高水平LDH 是PFS的独立不良因素,见表1;AMC≥475/mm3是OS的独立不良因素,见表2。

表1 Cox回归筛选PFS的独立影响因素

表2 Cox回归筛选OS的独立影响因素

3 讨 论

IPI是目前恶性淋巴瘤最为常用的危险分层指标,预后不良因素包括:年龄大于60岁、Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、血清LDH 值大于正常上限、ECOG 大于或等于2分及结外侵犯部位大于或等于2个。本研究显示在侵袭性B细胞淋巴瘤低危患者,IPI预后不良因素仅高水平LDH 被作为PFS和OS的独立不良因素被筛选出来,但RR 值低,临床意义不大。由此再次显示IPI预后不良因素在进一步细分侵袭性B 细胞淋巴瘤低危患者意义有限。

近年多个研究显示初诊时AMC 增多或低淋巴细胞血症是恶性淋巴瘤的预后不良指标,外周血AMC、ALC和LMR 能用于筛选出淋巴瘤中的高危患者。但AMC 界限值随着淋巴瘤类型及危险分层变化,淋巴瘤恶性程度越高,AMC界限值越高。既往不同研究报道AMC 界限值在预后差的T 细胞淋巴瘤为800/mm3[7],预后较好的霍奇金淋巴瘤为600/mm3[5-6],而在低级别FL仅340/mm3[8]。侵袭性B细胞淋巴瘤是具有强异质性的一种疾病,既往研究多针对5年OS在25%左右的高危患者,AMC界限值多在600/mm3~800/mm3[2,4,9]。本研究的对象为低危患者,AMC界限值在475/mm3,低于高危患者。本研究亦显示AMC≥475/mm3是PFS及OS的独立不良因素。提示对于低危患者,初诊时AMC增多亦是不良预后因素。

既往研究报道侵袭性B细胞淋巴瘤高危患者的ALC界限值多在1 000/mm3左右。本研究显示其低危患者的ALC 界限值在1 005/mm3,与高危患者相似。ALC<1 005/mm3是PFS独立不良因素,但对于OS却无统计学意义。低淋巴细胞血症最初被认为是进展期霍奇金淋巴瘤的预后不良指标,被定义为ALC≤600/mm3。随后在非霍奇金淋巴瘤亦发现存在低淋巴细胞血症,多被定义为ALC≤1 000/mm3[10-12]。Cox等[12]研究显示初诊DLBCL 患者的低淋巴细胞血症是修正-IPI(R-IPI)的独立预后不良因素,且他们把ALC 融入R-IPI中创立了一个新的评分,ALC/R-IPI,能更有效预测OS。Bari等[7]进行了验证研究,发现ALC 对于单独化疗而没有应用美罗华免疫治疗的患者中,ALC 没有较强的预后预测意义。在Tadmor等[4]的研究中,亦显示ALC ≤1 000/mm3与高IPI评分有很强的相关性,但在多因素分析中与OS的相关性差异无统计学意义。本研究回顾性研究的患者均仅接受化疗,故推测低淋巴细胞血症与OS无相关性原因在于此。

综上,对于侵袭性B 细胞淋巴瘤低危患者,AMC 和ALC指标价廉易得,有望成为其进一步分层的预后指标。Tadmor等[9]的研究显示了利妥昔单抗的使用没有改变单核细胞增多组的预后。而数个研究提示使用利妥昔单抗可改善低ALC淋巴瘤患者的预后,包括DLBCL 中的非生发中心B 细胞样(non-GCB)患者[3,13-14]。作者推测联合AMC和ALC指标还可能预测利妥昔单抗等免疫靶向治疗的疗效。本研究为一回顾性研究,尚需前瞻性研究进一步验证并分析最佳的界限值。

[1] Tadmor T,Polliack A.Lymphopenia a simple prognostic factor in lymphoma and other cancers:why not use it more as a guide?[J].Leuk Lymphoma,2010,51(10):1773-1774.

[2] Wilcox RA,Ristow K,Habermann TM,et al.The absolute monocyte and lymphocyte prognostic score predicts survival and identifies high-risk patients in diffuse large-B-cell lymphoma[J].Leukemia,2011,25(9):1502-1509.

[3] Li ZM,Huang JJ,Xia Y,et al.Blood lymphocyte-to-monocyte ratio identifies high-risk patients in diffuse large Bcell lymphoma treated with R-CHOP[J].PLoS One,2012,7(7):e41658.

[4] Tadmor T,Polliack A.Absolute monocyte count identifies high-risk patients with lymphomas:“absolutely”simple and“counts”mean a lot![J].Leuk Lymphoma,2012,53(4):519-520.

[5] Porrata LF,Ristow K,Colgan JP,et al.Peripheral blood lymphocyte/monocyte ratio at diagnosis and survival in classical Hodgkin′s lymphoma[J].Haematologica,2012,97(2):262-269.

[6] Porrata LF,Ristow K,Habermann TM,et al.Peripheral blood lymphocyte/monocyte ratio at diagnosis and survival in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma[J].Br J Haematol,2012,157(3):321-330.

[7] Bari A,Tadmor T,Sacchi S,et al.Monocytosis has adverse prognostic significance and impacts survival in patients with T-cell lymphomas[J].Leuk Res,2013,37(6):619-623.

[8] Watanabe R,Tomita N,Kishimoto K,et al.Absolute monocyte count in follicular lymphoma patients treated with rituximab plus cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,and prednisone[J].Leuk Res,2013,37(10):1208-1212.

[9] Tadmor T,Fell R,Polliack A,et al.Absolute monocytosis at diagnosis correlates with survival in diffuse large B-cell lymphoma-possible link with monocytic myeloid-derived suppressor cells[J].Hematol Oncol,2013,31(2):65-71.

[10] Castillo JJ,Morales D,Quinones P,et al.Lymphopenia as aprognostic factor in patients with peripheral T-cell lymphoma,unspecified[J].Leuk Lymphoma,2010,51(10):1822-1828.

[11] Mitrovic Z,Perry AM,Suzumiya JA,et al.The prognostic significance of lymphopenia in peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphomas:a study of 826cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project[J].Am J Hematol,2012,87(8):790-794.

[12] Cox MC,Nofroni I,Ruco L,et al.Low absolute lymphocyte count is a poor prognostic factor in diffuse-large-Bcell-lymphoma[J].Leuk Lymphoma,2008,49(9):1745-1751.

[13] Song MK,Chung JS,Seol YM,et al.Influence of low absolute lymphocyte count of patients with nongerminal center type diffuse large B-cell lymphoma with R-CHOP therapy[J].Ann Oncol,2010,21(1):140-144.

[14] Chae YS,Shin H,Sohn SK,et al.Absolute lymphocyte count at day +21predicts survival in patients with early-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab,cyclophosphamide,adriamycin,vincristine and prednisone[J].Leuk Lymphoma,2012,53(9):1757-1763.

猜你喜欢
危组界限中位
界限
间隙
真相的力量
注重活动引领 凸显数学本质——以“三角形的中位线”为例
血液相关标志物在社区获得性肺炎病程中的表达及意义
跟踪导练(4)
破次元
看看德国人的家庭界限感
探讨心肌梗死溶栓实验危险评分对急性心肌梗死患者预后的评估价值
直线运动热点与易错点