西维来司对中重度急性呼吸窘迫综合征患者肺血管内皮多糖蛋白复合物层作用的临床研究

王宇辉，叶八宁，施贤清

（贵州省人民医院重症医学科，贵阳550002）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是指肺内、外严重疾病导致临床上以进行性呼吸窘迫和难治性低氧血症为临床特征的急性呼吸衰竭综合征［1］。尽管随着各种肺保护性通气策略观念的更新，治疗效果已经有了较大改善［2］，但重症ARDS患者的病死率仍然居高不下［3］，而临床生存患者也可能患有肺纤维化、呼吸功能减退等后遗症，影响生活质量［4］。因此，ARDS的治疗仍然是目前呼吸及危重症医学领域研究热点，但目前针对ARDS的治疗主要以机械通气、液体管理等方面为主，尚缺乏被广泛接受的药物治疗方案［5］。近年研究血管内皮多糖蛋白复合物层（EGL）是肺血管内皮细胞表面的重要保护性结构，在该结构被破坏时可导致肺毛细血管内皮功能损害、通透性增强，肺间质及肺泡腔内富含蛋白及炎性细胞的渗漏增加，最终造成ARDS的发生［6］。本研究拟通过中重度ARDS患者应用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司，探讨西维来司对肺血管EGL的作用，以及对ARDS患者的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一 般 资 料 纳 入2012年6月 至2014年6月 入 住 本 院ICU 的中重度ARDS患者［根据2012年柏林定义，分级为接受机械通气，呼气末正压通气（PEEP）＞10 mm Hg、氧合指数小于200mm Hg］，所有患者均需呼吸机辅助呼吸。排除存在各种慢性呼吸衰竭及心功能衰竭，以及纳入后72h内死亡的患者。以随机数字表法将纳入病例随机分为治疗组及对照组各40例，最终共纳入80 例患者，年龄22～68 岁，体质量35～75kg。两组患者年龄、体质量及入ICU 时急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案由贵州省人民医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者在纳入后分别予以机械通气、抗感染、液体治疗等基础上，治疗组给予西维来司0.2mg·h-1·kg-1静脉持续泵入，连续使用72h；对照组在同时间给予等量生理盐水泵入。所有药物由专人配制后密闭交由治疗护士给药，并由另外专门记录人员对所有纳入患者实验指标进行记录。

1.2.2 监测指标 所有患者分别在入ICU 时，24、72h时监测血气分析；通过脉波指示持续心排血量（PICCO）监测心排指数（CI）、血管外肺水指数（EVLWI）及肺血管通透性指数（PVPI）；并在各时间点留取血标本检测弹性蛋白酶（NE）、硫酸乙酰肝素（HS）、黏结蛋白聚糖-1（Syndecan-1）水平；并留取肺泡灌洗液（Balf）检测Balf-NE、清蛋白（Balf-ALB）水平。统计两组患者机械通气时间、住ICU 时间、住院时间及90d病死率。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，两组间样本均数比较采用t检验，组间比较采用方差分析，计数资料以率表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者血气分析及PICCO 监测结果比较 在入ICU时，两组间各血气分析及PICCO 监测结果均差异无统计学意义（P＞0.05）。在24h时与对照组比较，治疗组氧合指数显著增加（P＜0.05），EVLWI及PVPI水平显著降低（P＜0.05）。在72h与对照组比较，治疗组动脉血氧分压（PO2）、肺泡动脉氧分压差［P（A-a）DO2］、氧合指数显著增加（P＜0.05），并且EVLWI及PVPI水平显著降低（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者血气分析及PICCO 监测结果比较（±s）

表1 两组患者血气分析及PICCO 监测结果比较（±s）

项目 时间 治疗组（n＝40） 对照组（n＝40）P PO2（mm Hg） 入住ICU 53.43±9.85 53.15±7.53 0.89 24h 60.84±5.82a 60.96±5.44a 0.92 72h 71.74±5.18＊ab 63.28±6.14ab ＜0.05 P（A-a）DO2（mm Hg） 入住ICU 237.98±67.54 248.35±53.34 0.45 24h 196.26±41.58a 199.18±26.67a 0.71 72h 165.63±22.88＊ab 174.59±13.34ab ＜0.05氧合指数 入住ICU 139.80±23.52 145.43±28.39 0.34 24h 168.86±17.93＊a 150.71±14.19 ＜0.05 72h 286.18±17.32＊ab 225.18±32.32ab ＜0.05 CI 入住ICU 3.25±0.68 3.15±0.84 0.56 24h 3.42±0.34 3.30±0.42 0.14 72h 3.37±0.42 3.31±0.43 0.55 EVLWI 入住ICU 9.86±1.89 9.65±2.13 0.65

续表1 两组患者血气分析及PICCO监测结果比较（±s）

续表1 两组患者血气分析及PICCO监测结果比较（±s）

＊：P＜0.05，与对照组比较；a：P＜0.05，与入ICU 时比较；b：P＜0.05，与24h比较。

项目 时间 治疗组（n＝40） 对照组（n＝40）P 24h 11.58±1.18＊a 12.20±1.24a ＜0.05 72h 7.90±1.02＊ab 8.52±1.04ab ＜0.05 PVPI 入住ICU 3.27±0.84 3.14±0.65 0.44 24h 3.39±0.45＊ 3.67±0.32a ＜0.05 72h 2.80±0.37＊ab 3.42±0.37ab ＜0.05

2.2 两组患者血液及Balf检测结果 在入ICU 时，两组间各血液及Balf检测结果均差异无统计学意义（P＞0.05）。在24 h时与对照组比较，治疗组血浆NE、HS、Syndecan-1 及Balf-NE水平显著降低（P＜0.05）。在72h与对照组比较，治疗组NE、HS、Syndecan-1及Balf-NE、Balf-ALB水平显著降低（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者血液及Balf检测结果（X＋s）

2.3 两组患者临床指标比较 治疗组机械通气时间、入住ICU 时间、住院时间及90d病死率均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者临床指标

3 讨 论

目前国外研究显示EGL是位于全身所有血管腔内的一层网状结构，由透明质酸、Syndecan-1、磷脂酰肌醇聚糖-1（glypican-1）、HS、硫酸化软骨素等物质构成［7］。EGL 的网状结构可以与血浆中的ALB等成分结合，形成内皮表面被层（ESL），目前认为ESL 可能是决定血管屏障功能的最主要结构［8］。在ARDS中，肺毛细血管内皮屏障损害及通透性的增加，以及继发的血浆成分渗漏进入肺泡腔导致换气膜功能障碍是其最重要的病理、生理改变，而最新研究显示EGL结构的破坏很可能是导致ARDS患者肺毛细血管通透性增加的重要原因［9］。在炎性反应等因素导致EGL结构受到破坏时，原本受到EGL 覆盖的肺血管内皮细胞直接暴露于高水平的炎症因子环境中，促进肺血管内皮表面黏附分子释放，以及循环活化的中性粒细胞黏附，损害内皮细胞完整性，进而导致局部炎症瀑布样反应加重，血管渗漏［10］，在临床上通过PICCO 等手段检测时可出现血管通透性指数增加［11］，血管外肺水指数增加，并且与疾病严重程度密切相关［12］。研究除严重的炎性反应之外，感染、高容量、高血压及ANP 增高等因素均可以导致EGL 完整性的损害［13］。在EGL结构被破坏后，其中的HS、Syndecan-1等物质可以以游离状态存在于血液循环中，并被检测到［14］。因此，血浆中HS及Syndecan-1水平可以间接的反应全身EGL的损害程度。目前临床上尚无针对以EGL作为靶点的特异性药物治疗。西维来司是一种人工合成的NE 抑制剂。目前研究显示西维来司可以通过对嗜中性粒细胞NE的抑制，减少局部中性粒细胞聚集，减少中性粒细胞释放的炎症因子及趋化因子，从而降低局部炎性反应，减轻肺损伤［15-16］。但西维来司的肺保护作用是否与EGL结构有关目前未见相关报道。

本研究显示，在24、72h时与对照组比较，治疗组血浆及Balf中NE水平显著下降（P＜0.05），血浆HS及Syndecan-1水平也较对照组低（P＜0.05），提示在使用西维来司治疗后，患者EGL降解程度明显减轻，说明西维来司可以抑制NE 的合成和释放以及抑制其活性，从而进一步减少ARDS时NE对EGL的破坏。两组患者EVLWI，PVPI水平在24h时均较入ICU 时升高（P＜0.05），随后在72h下降趋势，但治疗组在用药后24h及72h时水平均比对照组低（P＜0.05），说明早期应用西维来司不能完全阻断肺血管通透性增高过程，即使在使用后24h肺血管通透性仍有升高趋势，但在24、72h治疗组的肺血管通透性低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），显示西维来司对ARDS 肺血管通透性增加有一定改善作用。Balf-ALB变化也呈现先升高再下降的趋势，但两组间在24h差异无统计学意义（P＞0.05），而72h治疗组显著下降（P＜0.05），考虑可能与纳入患者已经存在ARDS，在用药前患者肺血管通透性增加已经较为明显，ALB渗漏已经较为严重，并且ALB半衰期较长等因素有关。在24h时两组患者氧分压差异无统计学意义（P＞0.05），而治疗组氧合指数治疗组显著提高（P＜0.05），考虑可能与患者在入院ICU 治疗过程中通常会人为通过增加氧浓度、PEEP 等手段使患者氧分压维持在60 mm Hg作用，故早期两组患者氧分压无明显差异，但治疗组氧合指数早期升高，说明西维来司的保护作用在24h时就已经逐渐显现。而疗组氧分压及氧合指数72h时均较对照组显著提高（P＜0.05），结合血液及Balf检测指标分析显示，西维来司在通过减轻EGL损害后，肺血管通透性逐渐减低，最终起到显著改善氧合水平的作用。同时临床指标显示，治疗组机械通气时间、入住ICU 时间、住院时间及90d病死率均显著低于对照组（P＜0.05），说明西维来司在改善临床症状同时对患者远期预后也有积极的影响。

综上所述，NE抑制剂西维来司在中重度ARDS患者中具有显著改善氧合水平作用，并且可以显著降低患者机械通气时间、住ICU 时间、住院时间及90d病死率。其保护作用可能与通过降低NE 的生成与活性，减少肺血管EGL 结构的损害有关。

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