别嘌醇改善急性心肌梗死患者心肌再灌注损伤的临床研究＊

李 均，张 颖，岳瑞华，沈钧乐，肖 骏

（重庆市急救医疗中心心内科 400014）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心内科常见危急重症，严重危害人类健康，尽早开通梗死相关血管，最大限度挽救濒临坏死的心肌，可显著减少患者病死率［1］。但部分患者却未从中受益［2］，其原因在于挽救缺血心肌的同时产生了再灌注损伤，其机制与氧自由基的生成密切相关［3-5］。而别嘌醇（allopurinol）是黄嘌呤氧化酶竞争抑制剂，除具有治疗痛风的作用外，还能显著减少氧自由基的生成，其在稳定性心绞痛中的益处已为临床研究证实［6-7］，但对AMI患者心肌保护作用目前国内报道较少。本研究拟评价别嘌醇对AMI患者急诊经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）术后缺血再灌注心肌的保护作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 连续选入2013年8月至2014年7月在本院距离初次症状发作12h内行急诊PCI的ST 段抬高心肌梗死患者共160例，包括前壁心肌梗死67例，下壁心肌梗死84例，侧壁心肌梗死9 例。将患者分为别嘌醇组80 例，其中男47例，女33例，平均年龄（62.5±19.4）岁，发病时间（5.8±4.3）d；对照组80 例，其中男49 例，女31 例，平均年 龄（64.3±17.8）岁，发病时间（6.1±3.6）d，两组均治疗3个月。纳入标准：（1）符合ST 段抬高AMI诊断标准患者；（2）年龄大于18岁；（3）患者知情同意。排除标准：（1）非ST 段抬高急性冠脉综合征患者或者已经给予药物溶栓治疗患者；（2）既往有严重心律失常；（3）肝肾功能不全；（4）既往长期服用及对别嘌醇过敏者。两组患者的性别、年龄、发病时间及标准药物治疗等临床基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此研究方案经本院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均予氯吡格雷（赛洛菲安万特投资有限公司）、阿司匹林（拜耳制药有限公司）、β受体阻滞剂（阿斯利康制药有限公司）、阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司）、血管紧张素转换酶抑制剂（施维雅制药有限公司）等冠心病标准药物治疗。（1）别嘌醇组：在标准药物治疗基础上术前30min内给予别嘌醇200mg顿服，术后给予别嘌醇300mg／d；（2）对照组：采用标准药物治疗。

1.2.2 观测指标 （1）临床基线特征；（2）心肌损伤标志物检测：测定术前、术后12、24h 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌钙蛋白（cTnI）峰值及超敏C-反应蛋白（hs-CRP），24h 超氧化物歧化酶（SOD）水平；（3）再灌注心律失常测定：在PCI术后24h内用动态心电图检测记录所有患者心律失常水平，比较两组患者中Curtis-Walker评分大于或等于3分患者所占比例；（4）左心室功能评价：在入选时及治疗3个月后行超声心动图检测，检测左心室舒张末期内径（LVEDD）和收缩末期内径（LVESD），用双平面Simpson 法测定左室射血分数（LVEF）；（5）安全性指标：检测入选时及3个月后丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验。参数之间的关系应用线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 心肌损伤标志物检测结果 两组患者PCI术后12、24h cTnI、CK、CK-MB、hs-CRP检测结果均较术前明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），其中别嘌醇组术后升高明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 血浆SOD 活力检测结果 两组患者术后24h血浆SOD均较术前（101.45±3.07）降低；且别嘌醇组SOD（81.70±3.13）降低较对照组（60.63±3.19）明显减少，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 术后24h恶性心律失常发生率比较 与对照组比较，别嘌醇组PCI术后24h心律失常发生率明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 左室心功能测定 随访3个月后，与对照组比较别嘌醇组LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.5 血生化指标评价 随访3个月，两组患者ALT、Bun、Cr、UA、TC、TG、HDL-C比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；与对照组比较，别嘌醇组AST 明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表1 心肌损伤标志物检测结果比较（±s）

表1 心肌损伤标志物检测结果比较（±s）

＊：P＜0.05，与术前比较；＃：P＜0.05，与对照组同时间点比较。

组别 n CK（U／L） CK-MB（U／L）cTnI（μg／L）hs-CRP（mg／L别嘌醇组80 术前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 术后12h 797.1±52.5＊＃138.7±11.2＊＃10.2±3.5＊＃ 93.7±11.6＊ 术后24h 618.9±55.7＊＃ 99.4±10.7＊＃ 7.9±2.8＊＃ 67.1±12.8＊对照组 80 术前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 术后12h 863.5±61.5＊ 145.9±10.5＊ 12.1±3.7＊ 115.2±17.6 术后24h 724.5±69.2＊ 117.1±12.3＊ 9.6±2.5＊ 88.5±15.5＊）＃＃

表2 术后24h心律失常发生率比较［n（%）］

表3 PCI术后3个月别嘌醇组和对照组的 心功能比较（±s）

表3 PCI术后3个月别嘌醇组和对照组的 心功能比较（±s）

＊：P＜0.05，与术前比较；＃：P＜0.05，与对照组同时间点比较。

组别 n LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）别嘌醇组80 术前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 术后3个月 42.5±9.8＊＃ 28.1±6.8＊＃ 54.5±9.8＊＃对照组 80 术前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 术后3个月 45.8±9.7 30.7±7.5 49.1±11.3＊

表4 治疗3个月后别嘌醇组与对照组血生化指标比较（±s）

表4 治疗3个月后别嘌醇组与对照组血生化指标比较（±s）

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01，与术前比较；＃：P＜0.01，与对照组同时间点比较。

组别 n ALT（U／L）AST（U／L）Bun（mmol／L）Cr（μmol／L）UA（μmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）别嘌醇组80 术前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 术后3个月 47.5±11.5 121.3±17.4＊＃ 5.57±1.70 82.8±25.1 305.6±52.9 2.15±1.22＊＊ 2.47±0.17 2.01±1.02＊＊对照组 80 术前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 术后3个月 46.9±15.7 152.5±19.8＊ 4.91±1.74 85.7±19.2 327.9±58.1 2.28±1.87＊＊ 2.43±0.84 2.03±0.83＊＊

3 讨 论

缺血再灌注损伤如同双刃剑，在改善心肌氧供和限制细胞“自溶”的同时也增加了心肌的损伤［8］，其机制与氧自由基生成及炎症因子释放密切相关［3-5］，缺氧可导致氧自由基生成增加，从而使磷脂分子中不饱和脂肪酸氧化生成过氧化脂质，损伤生物膜，介导细胞自溶及促进炎症因子释放。既往研究表明，黄嘌呤氧化酶可催化缺血心肌产生大量氧自由基［9］，而别嘌醇作为黄嘌呤氧化酶竞争抑制剂，可有效阻断这一过程。本研究中别嘌醇组术后hs-CRP升高较对照组低，表明别嘌醇能够减轻心肌细胞的炎症损伤；而SOD 主要清除体内产生的氧自由基，当心肌再灌注损伤时，氧自由基产生增多，SOD 被大量消耗。测定SOD 活力能间接反映组织再灌注损伤的程度和机体清除氧自由基的能力［10］，在缺血心肌再灌注后SOD 越低，反映再灌注中氧自由基产生越多，心肌再灌注损伤越严重。本研究结果显示，别嘌醇组SOD 降低较对照组减少，提示别嘌醇减少氧自由基生成，使SOD 消耗减少，继而减弱脂质过氧化作用，减轻心肌再灌注损伤。

CK 大量存在于各种肌肉细胞中，肌细胞损伤时该酶便释放入血，使血中CK 升高，故血清CK 的测定可敏感地评估肌细胞损伤程度。CK-MB在心肌损伤后立即释放，是判断心肌损伤程度的较特异的指标，CK-MB峰值的高低与缺血再灌注后心肌损伤的严重程度呈正相关，CK-MB峰值越高，说明心肌损伤，坏死越重。Gormus等［11］证实在肺缺血再灌注损伤中，别嘌醇干预可减少CK 释放，其可能的机制是别嘌醇通过减少再灌注中自由基的产生，减轻钙超载，从而减轻细胞器损伤，降低细胞膜通透性，使再灌注损伤心肌得到保护。本研究中别嘌醇组术后12、24h较对照组CK、CK-MB及cTnI值均有效降低，表明别嘌醇可减少心肌损伤及坏死，使再灌注心肌损伤得到保护。

笔者既往研究表明，在大鼠心肌梗死模型［12］和慢性心力衰竭患者中［13］，通过别嘌醇干预可以改善左心功能，增加LVEF。本研究中别嘌醇组与对照组比较，LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，提示别嘌醇能够改善急性心肌梗死后患者心功能。再灌注心律失常常表现为是室速或室颤［14］，国外有研究报道其与再灌注后缺血区与边界区动作电位的不均一、氧自由基增多有关［15］，因为氧自由基的大量产生，可引起心肌细胞除极、动作电位幅度降低和最大除极速率Vmax减慢，而动作电位时程基本不变，从而诱发心律失常的发生。本试验选取血管开通后24h 内测定心律失常发生率及采用Curtis-Walker评分评价恶性心律失常发生率，发现别嘌醇组较对照组不易发生恶性心律失常，其机制可能与别嘌醇能有效清除氧自由基相关。

综上所述，心肌梗死患者急性期服用别嘌醇的安全性不容忽视，本研究显示，急诊PCI术前和术后给予别嘌醇治疗共计3个月，并未影响患者的肝、肾功能。但由于本研究样本量较小，观察时间尚短，远期不良事件的发生及能否改善患者生存率还有待多中心大型临床研究证实。

［1］ Betgem RP，de Waard GA，Nijveldt R，et al.Intramyocardial haemorrhage after acute myocardial infarction［J］.Nat Rev Cardiol，2015，12（3）：156-167.

［2］ Brener SJ，Brodie BR，Guerchicoff A，et al.Impact of preprocedural cardiopulmonary instability in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention （from the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocar-dial infarction trial）［J］.Am J Cardiol，2014，114（7）：962-967.

［3］ Khaidakov M，Mercanti F，Wang X，et al.Prevention of export of anoxia／reoxygenation injury from ischemic to nonischemic cardiomyocytes via inhibition of endocytosis［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014，306（12）：H1700-1707.

［4］ Rassaf T，Totzeck M，Hendgen-Cotta UB，et al.Circulating nitrite contributes to cardioprotection by remote ischemic preconditioning［J］.Circ Res，2014，114（10）：1601-1610.

［5］ Chen YR，Zweier JL.Cardiac mitochondria and reactive oxygen species generation［J］.Circ Res，2014，114（3）：524-537.

［6］ Noman A，Ang DS，Ogston S，et al.Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：a randomised，placebo controlled crossover trial［J］.Lancet，2010，375（9732）：2161-2167.

［7］ Rajendra NS，Ireland S，George J，et al.Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（8）：820-828.

［8］ Braunwlad E，Kloner RA.The stunned myocardium：Prolonged，Postischemic ventricular dysfunction［J］.Circulation，1982，66（6）：1146-1149.

［9］ Xiao J，She Q，Kailiang L，et al.Effect of allopurinol on cardiomyocyte apoptosis in rats after myocardial infarction［J］.Eur J Heart Fail，2009，11（1）：20-27.

［10］ Yu L，Sun Y，Cheng L，et al.Melatonin receptor-mediated protection against myocardial ischemia／reperfusion injury：role of SIRT1［J］.J Pineal Res，2014，57（2）：228-238.

［11］ Gormus ZI，Celik JB，Ergene N，et al.Does preoperative administration of allopurinol protect the lungs from ischemia-reperfusion injury occuring during cardiopulmonary bypass？［J］.Bratisl Lek Listy，2013，114（10）：561-565.

［12］ 肖骏，佘强，罗开良，等.别嘌呤醇降低大鼠心肌非梗死区胶原重塑［J］.基础医学与临床，2008，28（4）：354-359.

［13］ 肖骏，李均，张颖，等.别嘌醇改善非高尿酸血症慢性心力衰竭患者心功能［J］.基础医学与临床，2012，32（11）：1322-1325.

［14］ Curtis MJ，Hancox JC，Farkas A，et al.The lambeth conventions（Ⅱ）：guidelines for the study of animal and human ventricular and supraventricul ararrhythmias［J］.Pharmacol Ther，2013，139（2）：213-248.

［15］ BroskováZ，Drábiková K，Sotniková R，et al.Effect of plant polyphenols on ischemia-reperfusion of the isolated rat heart and vessels［J］.Phytother Res，2013，27（7）：1018-1022.