宫颈上皮内瘤变Ⅲ级行宫颈锥切术105例分析

陈峥峥　赵卫东　雷　蕾　周　颖　万　安　沈国栋　胡卫平　孙芳林　张爱君

宫颈上皮内瘤变Ⅲ级行宫颈锥切术105例分析

陈峥峥赵卫东雷蕾周颖万安沈国栋胡卫平孙芳林张爱君

[摘要]目的探讨鳞状细胞相关抗原(SCCAg)、人类乳头状病毒分型检测(HPV)、液基细胞学检查(LCT) 与宫颈上皮内瘤样变Ⅲ级(CIN Ⅲ)患者宫颈锥切术后病理结果的相关性。 方法回顾性分析105例CIN Ⅲ患者的病例资料，比较宫颈锥切术后病理高危组和低危组患者的术前SCCAg、HPV分型检测、LCT检查结果。 结果宫颈锥切术后病理高危组血清SCCAg值高于低危组，差异有统计学意义(P<0.01)；两组间HPV感染率和LCT阳性率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。 结论SCCAg值、LCT结果、HPV分型检测联合应用对确定宫颈锥切术后病理级别有指导意义。

[关键词]宫颈上皮内瘤变；鳞状细胞相关抗原；人类乳头状病毒

作者单位： 230001合肥安徽省立医院妇产科(陈峥峥,雷蕾,周颖胡,卫平,孙芳林,张爱君)

230001合肥安徽省肿瘤医院妇瘤科(赵卫东)

230001合肥安徽省分子医学重点实验室(万安,沈国栋)

近年来，随着宫颈疾病早期筛查技术的不断普及，宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)的发生率逐渐升高，且患者越来越年轻化，及时诊治CIN Ⅲ对减少宫颈癌发病率和病死率具有重要意义。由于宫颈冷刀锥切术(cold knife conization，CKC)在切除病灶的同时保留生育功能，目前成为CIN Ⅲ首选的治疗方法。本文通过回顾性分析近1年来我院收住的CIN Ⅲ患者行CKC的病例资料，研究人类乳头状病毒(human papilloma virus, HPV)分型检测、液基细胞学检查(liquid-based cytology test, LCT)和鳞状细胞相关抗原(sguamous cell carcinoma antigen, SCCAg)检测结果与宫颈锥切术后病理级别的相关性，寻找影响CIN Ⅲ患者预后的相关高危因素。

1资料与方法

1.1一般资料收集2013年9月至2014年9月期间安徽省立医院妇产科收住的行CKC的CIN Ⅲ患者105例病例资料。患者年龄23~58岁，平均年龄(35.4±6.8)岁,其中要求保留生育能力者34例(占32.4%)。所有患者入院前均在阴道镜下行宫颈多点活检，初步诊断为CIN Ⅲ。105例患者中，接触性出血25例(23.8%)，不规则出血19例(18.1%)，阴道分泌物增多26例(24.8%)，无症状体检发现35例(33.3%)。

1.2术前LCT结果采用国际癌症协会分级系统(the bethesda system, TBS)(2001年)进行液基细胞学诊断，105例患者入院前行LCT检查，宫颈液基细胞学涂片报告为未明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ASCUS)26例，轻度鳞状上皮内病变(LSIL)21例，高度鳞状上皮内病变(HSIL)18例，细胞学结果阴性40例。

1.3术前HPV检测结果HPV基因分型检测试剂盒购自中国凯普生物科技有限公司，15种高危亚型(HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68型)、6种低危亚型(HPV6、11、42、43、44、81型)。105例CIN Ⅲ患者检测HPV阳性65例，阳性率61.9%，检测到HPV高危型主要为16型、18型、35型、33型和52型。

1.4血清鳞状细胞相关抗原检测所有患者于术前空腹采外周静脉血，按照SCCAg测定试剂盒(化学发光法)说明书操作步骤进行检测，检验参考值0.10～1.5 ng/mL。

1.5手术方法静脉麻醉或者硬膜外麻醉后，取膀胱截石位，常规消毒会阴部、阴道、宫颈，宫颈四周注射稀释的肾上腺素，浓碘液涂宫颈，于碘不着色区外0.5 cm，做环形切口，向宫颈管方向行锥形切除病变宫颈，切除锥底宽度2.5～3.0 cm，高度2.0～3.0 cm，电凝创面止血，创面用1号薇乔线8字或者U形缝合使宫颈成形，术毕阴道内填塞碘纺纱压条4根压迫创面，24～72 h后取出。锥切的宫颈组织12点位置用缝线作标记，福尔马林固定留做病理组织学检查。

2结果

2.1CKC后病理诊断结果与阴道镜下多点活检结果差异比较105例患者中，62例CKC术后病理结果为CIN Ⅲ(其中局灶CIN Ⅲ 5例；CIN Ⅲ 31例、CIN Ⅲ累腺23例；CIN Ⅲ切缘阳性3例)，与阴道镜下多点活检病理结果一致，符合率为59.0%；CIN Ⅱ 21例(20.0%)，CIN Ⅰ 13例(12.4%)；慢性宫颈炎5例(4.8%)，较术前病变级别下降；宫颈鳞状细胞癌4例(3.8%)，较术前病变级别上升。见图1。

2.2CKC术后病理低危组和高危组血清SCCAg值比较本研究将CKC术后病理为CIN Ⅰ 13例、CIN Ⅱ 21例、慢性宫颈炎5例归为低危组，共39例；术后病理为CIN Ⅲ 62例和鳞癌组4例归为高危组，共66例。两组SCC检测结果显示，高危组高于低危组，差异有统计学意义 (P<0.01),见表1。本研究还发现CKC术后病理CIN Ⅲ切缘阳性3例和宫颈鳞状细胞癌4例的患者术前血清中SCC值(1.10～4.10 ng/mL)均>1.0 ng/mL。

A：慢性宫颈炎；B：局灶CIN Ⅲ；C：CIN Ⅲ累及腺体；D：宫颈鳞状细胞癌；E：CIN Ⅲ切缘CIN Ⅱ

2.3CKC术后病理低危组和高危组HPV检测结果比较105例患者中HPV感染 65例，HPV阳性率61.9%，其中高危组HPV阳性率80.3%，低危组HPV阳性率30.8%，两组间HPV感染率比较差异有统计学意义(χ2=25.505，P<0.01)。本研究发现CKC术后病理CIN Ⅲ切缘阳性3例和宫颈鳞状细胞癌4例的患者高危型HPV多重亚型感染。

2.4CKC术后病理低危组和高危组LCT检查结果比较105例患者中，CKC术后高危组LCT异常占71.2%，低危组LCT异常占46.2%，两组间LCT检查结果比较，差异有统计学意义(χ2=6.527，P<0.05)。本研究尚发现CIN Ⅲ切缘阳性3例和宫颈鳞状细胞癌4例的患者同时伴有高危型HPV感染和LCT结果异常。

3讨论

CIN是一组与宫颈浸润癌关系密切的癌前病变的统称，分为CIN Ⅰ、CIN Ⅱ、CIN Ⅲ，其中CIN Ⅲ是发展为宫颈浸润癌的关键阶段。据文献报道，大约14%CIN Ⅲ可发展为浸润癌，因此及时诊治CIN Ⅲ是早期防治宫颈癌的关键。近年来随着宫颈病变筛查技术的普及，CIN发病率逐渐增高且年轻化，本资料105例CIN Ⅲ患者平均发病年龄为35.4岁，最小23岁。由于阴道镜下多点活检取材多表浅、不易取到宫颈管内病变、宫颈病变多中心起源、各中心的不同步性和术者本身的技术水平等多种因素影响，因此具有一定的局限性，易漏诊，对宫颈浸润癌容易造成过低诊断。本研究发现105例CIN Ⅲ患者CKC术后病理结果与术前阴道镜下多点活检比较，术后病理为CIN Ⅲ 62例，符合率59.0%，术后较术前活检病理升级4例，占3.8%，均升级为早期浸润癌，提示高级别CIN为多中心病灶，病变的程度不一致，阴道镜下宫颈活检未能取到最严重的病灶。CKC对CIN Ⅲ患者兼有诊断和治疗作用，在切除病灶的同时保留生育功能，因此成为年轻患者首选的治疗方法。

SCCAg在肿瘤细胞中参与肿瘤的生长，它由鳞癌细胞产生并分泌在体液中，出现在肿瘤的临床进展阶段。近期研究发现，SCCAg与宫颈鳞癌的发生、发展有密切的关系，血清SCCAg水平不仅可反映病情的严重程度、有无累及腺体、切缘累及等情况，而且可帮助判断有无复发和预测患者的预后。有研究报道宫颈癌组术前血清SCCAg水平均高于CIN组和慢性宫颈炎组[1]，本研究发现术后病理高危组高于低危组，血清SCCAg值比较差异有统计学意义 (P<0.01)，术后病理CIN Ⅲ切缘阳性3例和鳞癌4例的患者术前血清中SCCAg值均>1.0 ng/mL，最高达6.10 ng/mL，因此推测血清SCCAg值对估CIN Ⅲ患者的术后病理评估有所帮助。

流行病学和分子生物学资料表明，高危型HPV的持续感染是宫颈疾病发生的最主要因素，HPV感染的早期发现、准确分型对于宫颈病变防治具有重要意义。本研究表明无临床症状体检者有CIN Ⅲ 35例(33.3%)，因此宫颈疾病的早期筛查意义重大。目前已确定高危型HPV持续感染是宫颈癌前病变及宫颈癌发生发展的必要条件。HPV分为高危型和低危型，常见15种高危型是HPVl6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82[2-4]。研究报道高危型HPV感染与宫颈癌和CIN有关，其中HPV 16、18亚型占70%[5-7]。本研究105例CIN Ⅲ患者中HPV阳性65例，阳性率61.9%，其中检出频次最高的几个亚型：HPV 16、18、58、52、33、31。本研究还发现CKC术后病理高危组(CIN Ⅲ及以上者)HPV阳性率80.3%，低危组HPV阳性率30.8%，两组间HPV感染率比较差异有统计学意义(P<0.01)。有研究[8]认为，CKC术后切缘阳性、宫颈腺体受累以及病变的多中心性是治疗性宫颈锥切后病变残留或复发的决定性因素。陈晓端等[9]研究发现高级别子宫颈上皮内瘤变宫颈锥切术后病理孤立性累腺者占38.5%，多灶性累腺者占71.5%，融合性累腺者占36.5%。本研究发现术后病理为CIN Ⅲ 62例中，局灶CIN Ⅲ 5例；CIN Ⅲ 31例、CIN Ⅲ累及腺体23例；CIN Ⅲ切缘阳性3例。现今随着对HPV和宫颈癌前病变及宫颈癌的关系逐渐深入认识，发现细胞学联合高危HPV检测可以增加CIN Ⅲ的检出和减少癌症的发生[10,11]，美国阴道镜宫颈病理学会(ASCCP)建议，对30岁及以上妇女建议联合使用细胞学和HPV检测，HPV单独或联合细胞学筛查宫颈癌及癌前病变对诊断宫颈疾病检出率敏感性高。本研究认为阴道镜活检诊断为CIN Ⅲ的患者，其术后病理分级随着术前宫颈细胞学和高危型HPV感染的严重程度上升而上升。

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(2015-01-26收稿2015-03-05修回)

Clinical analysis of 105 patients with CIN Ⅲ treated by cold knife cervical conization

ChenZhengzheng，ZhaoWeidong，LeiLei，etal

DepartmentofObstetricsandGynecology,theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity，Hefei230001,China

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the pathological results of the patients with cervical intraepithelial neoplasia Ⅲ(CIN Ⅲ)after cold knife cervical conization and squamous cell carcinoma associated antigen(SCCAg), human papilloma virus DNA genotype(HPV), liquid-based cytology test (LCT). MethodsA retrospective analysis of the clinical data was carried out in 105 cases with CIN Ⅲ. The pathological results after cold knife cervical conization were compared with preoperative SCCAg, HPV genotyping test, LCT between high-risk group and low-risk group. ResultsThe levels of SCCAg in high-risk group were significantly higher than those in low-risk group(P<0.01). The positive rates of HPV infection and LCT in high-risk group and low-risk group were compared, and the difference between the two groups was significant(P<0.05). ConclusionThe combined determination of SCCAg, HPV genotyping test and LCT is helpful in observing the pathological results after cold knife cervical conization.

[Key words]Cervical intraepithelial neoplasia；Squamous cell carcinoma associated antigen；Human papilloma virus

通信作者：赵卫东, vitorzhao@163.com

基金项目：国家自然科学基金(编号：81272881)

doi:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.05.003