复方黄黛片联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤临床观察

谢 玮 庞 缨 叶 絮 冯 莹 郭 锐 钟乐璇

(广州医科大学附属第二医院血液内科，广东 广州 510260)



·临床研究·

复方黄黛片联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤临床观察

谢 玮 庞 缨 叶 絮 冯 莹 郭 锐 钟乐璇

(广州医科大学附属第二医院血液内科，广东 广州 510260)

目的:观察复方黄黛片联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤的有效性及安全性。方法：11例复发或难治的多发性骨髓瘤患者采用复方黄黛片联合沙利度胺治疗，复方黄黛片1.35～2.5 g/次，一天三次，连续口服14天，停用14天；同时给予沙利度胺口服，起始剂量为100 mg/d，一周后逐步加量调整至100～150 mg/d，28天为1个疗程。两药连用3个疗程后评价疗效，观察其有效性和不良反应。结果：11例患者中，完全缓解(CR)1例，很好的部分缓解(VGPR)2例(18.2%)，部分缓解(PR)5例(45.5%)，病情稳定(SD)2例(18.2%),病情进展(PD)1例(9.1%)，总有效率(ORR)72.7%。不良反应主要食欲下降、恶心、嗜睡、乏力、便秘等，可对症处理后缓解；中性粒细胞减少为1～3级，经相应处理后好转。结论：复方黄黛片联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤疗效好、不良反应少、使用方便。

复方黄黛片；沙利度胺；多发性骨髓瘤；治疗

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是浆细胞克隆性增生的恶性肿瘤。MM多为中老年性疾病，在欧美国家血液系统恶性肿瘤中发病率仅次于恶性淋巴瘤[1]；在我国的发病率约为十万分之一到十万分之二，且近年来发病率有逐年增加的趋势，故已成为严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。MM至今仍难以治愈，而且初发患者经治疗后往往易演变为复发或难治性病例，而复发与耐药所导致感染、肾功能衰竭等并发症，是本病患者死亡的主要原因，因此有必要继续寻找其他有效、可行的治疗方案[2]。近年研究表明三氧化二砷、沙利度胺单药或与化疗联合治疗复发难治性MM 均有一定疗效[3]。复方黄黛片为口服剂型的砷剂，与传统由静脉给药砷剂相比，使用简单，但用于MM的治疗尚未见报道。本研究为采用复方黄黛片联合沙利度胺方案治疗难治或复发的MM患者，进行临床观察和分析，以探讨其有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组病例诊断标准参照2013年中国多发性骨髓瘤诊治指南[4]，经临床、骨髓涂片、血清M蛋白、X线等检查，均符合多发性骨髓瘤诊断标准。收集本科2009年1月至2015年5月收治的MM患者11例， 11例中男性7例，女性4例，年龄54～82岁，中位年龄64岁，M蛋白检测IgG型9例，IgA型1例，IgM型1例。临床分期按国际分期体系(ISS)进行分期，Ⅱa期2例，Ⅱb期3例，Ⅲa期4例，Ⅲb期2例。确诊时，IgG 42～95 g/L, IgA 34 g/L, IgM 17 g/L。骨髓增生活跃或明显活跃8例，增生减低3例；骨髓瘤细胞13%～72%，平均38%。X线检查：11均有广泛性骨质疏松，伴多处溶骨性损害者7例。11例患者在初诊时均进行了染色体核型检测，8例为正常核型，1例t(4,14)，1例为复杂核型，1例无结果。入选病例曾予初治方案，分别为(MP、VAD、PAD)方案化疗2～4疗程，化疗后未缓解或缓解后复发而未能再次缓解的病例。

1.2 治疗方法

所有患者均予复方黄黛片口服，从1.35 g/次，一天三次，3 d后逐渐增加至2.5 g/次，一天三次，连续口服14 d，停用14 d；同时给予沙利度胺口服，起始剂量为100 mg/d，一周后逐步加量并调整至100～150 mg/d，连用28 d。两药按此法联用，28 d为1个疗程；在3个疗程后评价患者的疗效及不良反应。

1.3 评价指标

治疗前后进行血常规、骨髓浆细胞比例(必要时骨髓活检或髓外骨髓瘤活检)、肝肾功能、血清及尿液单克隆免疫球蛋白检测、β2-微球蛋白及C反应蛋白。通过影像学检查(X线片、MRI)评价溶骨性病变。同时治疗过程中定期查凝血功能、心电图、心肌酶谱及神经系统检查。

1.4 疗效评价

根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准，将临床治疗疗效分为6级：严格的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、很好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)、疾病进展(PD)。治疗有效为严格的完全缓解、完全缓解、很好的部分缓解和部分缓解之和，计算总有效率(ORR)。

1.5 不良反应评价

根据美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准进行判定不良反应。

1.6 统计学分析

应用 SPSS19.0 软件对所得数据进行统计分析，计数资料以率表示，计量资料以均数±标准差表示，独立样本比较采用t检验，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

在11例中，完全缓解(CR)1例，很好的部分缓解(VGPR)2例(18.2%)，部分缓解(PR)5例(45.5%)，病情稳定(SD)2例(18.2%)，病情进展(PD)1例(9.1%)，总有效率(ORR)72.7%。全部患者临床症状均有不同程度的改善，M蛋白下降50%以上8例，骨髓瘤细胞下降80%以上6例，血红蛋白上升20g/L 8例。患者治疗前后的指标比较有显著性差异(P<0.01)(见表1)；血尿素氮降至正常4例，日常生活自理能力改善2级以上9例。

表1 MM患者治疗前后指标比较

11例患者中，5例合并有肾功能不全(45.5%)，经3个疗程治疗后，1例VGPR，2例PR，总有效率60%(3/5)。肾功能正常的6例患者中，1例CR，1例VGPR，3例PR，有效率83.3%(5/6)，两组有效率差异无统计学意义(χ2=0.749,P=0.424)。

2.2 不良反应

11例患者最常见的不良反应为食欲下降、恶心、呕吐等胃肠道反应、嗜睡、乏力、头昏、水肿、便秘等。3例患者出现四肢末端麻木，减少沙利度胺剂量并给予营养神经药物后症状减轻；3例发生颜面及双下肢水肿，应用利尿剂后缓解。1例患者在治疗第20天出现四肢散在皮疹，抗过敏治疗后逐步好转消失。2例患者中出现1～2级中性粒细胞减少，1例患者出现3级中性粒细胞减少，经治疗后粒细胞可恢复正常，未引起严重感染。一过性转氨酶轻度升高2例，给予护肝等治疗后恢复正常(见表2)。

表2 联合治疗不良反应(n=11)

3 讨 论

多发性骨髓瘤目前主要的治疗手段是化疗、生物治疗及造血干细胞移植，但由于MM瘤细胞的增殖比例低,微小残留病灶的存在及多发耐药的形成，最终致MM复发或进展。难治/复发MM的治疗是血液病中急需解决的难题之一，因此迫切需要寻找新的治疗手段。难治、复发性MM发病机制极为复杂，多项研究表明，新生血管形成，其中血管内皮生长因子(VEGF)在MM的发生发展中起着重要作用。骨髓瘤细胞增殖缓慢，对细胞毒药的敏感性不及增殖迅速的肿瘤细胞，微小残留病灶的存在成为MM容易反复复发的根源。另外MM疾病的早期容易漏诊，大多数MM患者在确诊时疾病已发展至中晚期，这在一定程度上也增加了治疗的难度，同时并发症多，限制了细胞毒药物和糖皮质激素的应用，在一定程度上也影响了治疗效果。传统的化疗已无法克服多种耐药机制；而蛋白酶体抑制剂硼替佐咪、来那度胺等新药的临床应用，使得MM临床预后大为改观[5]，但我国经济原因又限制了硼替佐米的使用，患者往往因用药剂量不足，停药后导致复发。因此我们有必要寻求药物联合的方案治疗难治性复性MM，以期探索新的更有效的治疗方法。

近年来随着研究的深入，砷剂治疗MM的疗效得到了确定[6]，砷剂的作用机制是可以通过直接和间接的途径抑制肿瘤血管新生而影响骨髓瘤细胞生长。体外实验中三氧化二砷无论对MM细胞株，还是对来自MM患者的骨髓瘤细胞都有明显的诱导凋亡、抑制增殖和免疫调节作用，而且显示对病变细胞起抑制作用，而对正常造血功能无明显抑制[7]。早期的研究证明三氧化二砷单药治疗难治性和复发的MM是一种有效且安全的药物，有效率为30%左右[8]。复方黄黛片是含砷的复方剂型中药，其主要成分为青黛、雄黄、太子参与丹参。研究显示其关键药物是雄黄，雄黄有效成分是硫化砷，加青黛使其作用更强。已有临床资料表明该药治疗急性早幼粒细胞白血病完全缓解率达95%以上。复方黄黛片含有的青黛、太子参及丹参等增强了砷剂对 APL 细胞的抑制作用，同时其具有扶正祛邪，益气生血的作用有利于机体恢复，减少了砷剂不良反应。而且复方黄黛片为口服制剂，服用方便，减少了治疗费用，增加患者的依从性。

研究发现，沙利度胺通过多机制对MM的瘤细胞直接或间接产生的抑制作用，包括抑制血管的新生、抑制骨髓瘤细胞增殖、调节黏附分子的表达及调节机体免疫状态等。Zemanova等[10]报道小剂量沙利度胺治疗复发或难治性骨髓瘤，85例患者得到8%完全缓解率，50%部分缓解率。Tosi等[11]报道沙利度胺单药治疗难治或复发的MM有效率为30%。

本研究应用复方黄黛片联合沙利度胺治疗复发/难治MM，国内外未见报道。两者联合应用，具有协同、克服耐药的作用，并可显著提高疗效。本组研究示二者联用有效率为72.7%，高于相关文献报道的砷剂与沙利度胺单用的有效率。治疗前后比较M蛋白、瘤细胞均下降明显，血红蛋白明显上升，两组有显著性差异(见表1)。普遍认为MM患者约有20%～40%在疾病发展的某个阶段合并肾功能不全，这些伴有肾功能不全的患者对传统化疗反应差，早期死亡率高，生存期明显低于不伴肾功能不全的患者。沙利度胺主要经肝脏代谢，在肾损害或需透析的MM患者也无需调整剂量。复方黄黛片从药代动力学及临床指标来观察，对肾功能影响较少。本研究提示肾功能不全患者与肾功能正常者疗效无明显差异，说明两药联用对肾功能影响少，但由于样本量少，尚有待继续观察研究。

而且，患者口服两药方便，依从性好，不良反应小。本研究显示复方黄黛片不良反应轻，有部分患者白细胞减少和消化道反应发生，但均为一过性，继续服药可缓解。沙利度胺不良反应主要为便秘、嗜睡、口干、皮疹，部分可发生水肿、中性粒细胞减少、周围神经病变，经减量及对症处理可好转，但二药不良反应并无叠加。因此，结合疗效、不良反应、和经济成本综合分析，该方案不失为难治性复发性MM的治疗手段之一。但本组病例数尚少，需临床观察总结更多病例，加以证实及推广使用。

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[3] 程晓文, 陈 瑜, 王 焰, 等. 亚砷酸联合沙利度胺治疗难治性复发性多发性骨髓瘤的疗效[J]. 白血病·淋巴瘤, 2012, 21(1)：47-49.

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[5] 宋 强, 王亚屏. 难治与复发性多发性骨髓瘤的治疗进展[J], 山东医药, 2008, 48(25)：110-111.

[6] 向 昕, 丁忠奇, 李 毅,等. 三氧化二砷联合化疗治疗多发性骨髓瘤30例的临床观察[J]. 中华生物医学工程杂志, 2014, 20(2)：157-159.

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[10] Zemanova M, Adam Z, Gregora E, et a1. Low-dose thalidomide regimens in therapy of relapsed or refractory multiple myeloma[J]. Neoplasma, 2008, 55(4)：345-349.

[11] Tosi P, Zamagni E, Cellini C, et al．Thalidomide alone or incombination with dexamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory mulitiple myeloma and renal failure[J]．Eur J Haematol, 2004, 73(2)：98-103．

(本文编辑:王馨)

·医学新闻·

含糖饮料对血脂影响或不可逆

据国际循环报道，美国波士顿塔夫茨大学Maria Van Rompay教授等一项研究显示，若大量饮用包括苏打、果汁以及甜茶在内的含糖饮料，可能使儿童甘油三酯水平增加。然而，儿童随后1年减少含糖饮料摄入并不能降低甘油三酯。相反，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著增高。该研究发表在The Journal of Nutrition。

“尽管在美国总体含糖饮料摄入降低，但在儿童中含糖饮料摄入更高，尤其在低社会地位和少数民族中。”这些儿童还有更多心脏代谢危险因素。“研究含糖饮料摄入和血脂异常的相关性，收集各种族多样化样本是重要的社会经济学问题。”

关于HDL-C在所有受试者中升高的原因，研究者指出对所有儿童在前6个月均补充维生素D，这可能对HDL-C产生影响并持续至12个月。然而，这也不能解释为什么HDL-C在减少含糖饮料摄入的儿童中依然增高的现象。

Effects of Compound Huangdai Tablets combined with Thalidomide in treatment of refractory/relapsed multiple myeloma：a clinical observation

XieWei,PangYing,YeXu,FengYing,GuoRui,ZhongLexuan

(DepartmentofHematology,SecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510260,China)

Objective:To investigate the effects and safety of Compound Huangdai Tablets (CHDT) combined with Thalidomide in the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma (MM)．Methods ：Eleven patients with relapsed/refractory MM were Treated with Compound Huangdai Tablets and thalidomide. The dosing of CHDT was 1.35～2.5 g/time, thrice daily, given continuously and orally for 14 days and then discontinued for 14 days. Meanwhile, all patients were given oral Thalidomide, with a starting dose of 100 mg/d. The dose of Thalidomide was adjusted to 100～150 mg/d gradually after one week for a course of 28 days. The treatment outcome was evaluated, and the efficacy and adverse reactions were observed after 3 continuous courses of CHDT and Thalidomide.Results：In the 11 patients, there was 1 with complete remission (CR), 2 with very good partial response (VGPR) (18.2%), 5 with partial remission (PR) (45.5%), 2 with stable disease (SD) (18.2%), and 1 with disease progression (PD) (9.1%). The overall response rate (ORR) was 72.7%. The main adverse reactions were anorexia, nausea, drowsiness, fatigue, and constipation, which were alleviated after symptomatic treatment. The severity of neutropenia was grades 1～3, which were improved after treatment. Conclusion：Compound Huangdai Tablets and Thalidomide show good effects, few adverse reactions, and convenient use in the treatment of refractory/relapsed MM.

Compound Huangdai Tablets; Thalidomide; multiple myeloma; treatment

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.007

广东省中医药局立项(20131262)；广东省科学计划项目(2011B080701040)

谢玮(1976-)，女，硕士，副主任医师。

R733.3

2095-9664(2015)05-0028-04

2014-07-16)

研究方向：血液肿瘤。