脂肪乳剂联合肾上腺素对布比卡因中毒羊血流动力学的影响

孙保中，杨希营，隽兆东

(潍坊医学院麻醉学系，山东 潍坊，261053)



论著

脂肪乳剂联合肾上腺素对布比卡因中毒羊血流动力学的影响

孙保中，杨希营，隽兆东※

(潍坊医学院麻醉学系，山东 潍坊，261053)

摘要：目的探讨脂肪乳剂联合肾上腺素对布比卡因中毒羊血流动力学的影响。方法选择健康成年雄性绵羊18只，采用随机数字表法分为联合组、肾上腺素组及对照组，每组6只。应用布比卡因建立心脏毒性模型，其中肾上腺素组给予单次静脉注射25 μg肾上腺素治疗，联合组给予30%的脂肪乳剂后静脉注射25 μg肾上腺素治疗，对照组给予等体积的生理盐水。比较中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功时(T1)、停止输注布比卡因后5 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、60 min (T5)时的血流动力学指标[心排血量、平均动脉压(MAP)、心率、中心静脉压(CVP)、平均肺动脉压(MPAP)]的变化情况，同时记录中毒后MAP恢复至布比卡因注射前80%时所需的时间(T80%MAP)。结果联合组心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5时基本达到T0水平，肾上腺素组则在T1下降，从T2开始缓慢上升，至T5时较T0降低，而对照组从T1下降，T2~T5升高较缓慢，T5时较T0降低很多。CVP在联合组T1上升，T2开始下降，并一直持续下降至T5，较接近T0水平，肾上腺素组T1升高，T2逐渐下降，至T5下降较联合组慢，对照组T1～T2升高，T3～T5下降，联合组、肾上腺素组和对照组心排出量、MAP、心率、CVP在组间、时间点、组间·时间点交互作用差异均有统计学意义(均P<0.05)。MPAP在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均无统计学意义(均P>0.05)。联合组、肾上腺素组及对照组的T80%MAP分别为(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,联合组T80%MAP的时间短于肾上腺素组和对照组(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而肾上腺素组又短于对照组(t=3.158,P=0.000)。结论与单一肾上腺素相比，脂肪乳剂联合肾上腺素能更好地改善布比卡因中毒羊的血流动力学，缩短心功能恢复时间，缓解心脏中毒症状。

关键词：脂肪乳剂；肾上腺素；布比卡因；血流动力学

布比卡因是局部麻醉中经常应用的长效局部麻醉药，如果其误注入血管可引起严重的心脏抑制，而肾上腺素能有效对抗布比卡因所致的心脏毒性[1]；脂肪乳剂能有效复苏布比卡因引起的心脏停搏[2]。本研究采用脂肪乳剂联合肾上腺素治疗布比卡因中毒羊，观察用药后羊血流动力学的变化，以期了解两种药物联合应用能否更有效地对抗布比卡因的心脏毒性。

1材料与方法

1.1材料

1.1.1动物选择普通级健康成年雄性绵羊(山东潍坊医学院实验动物中心提供，普通环境下饲养，发育良好，皮毛光泽，皮肤无破伤，无感染、脱毛、蓬乱现象，无腹部膨大、无腹泻，瞳孔清晰、结膜无充血；实验动物合格证号：鲁WFKA 20100364)18只，月龄1～6个月，平均(2.7±0.6)个月，体质量16～28 kg，平均(21.0±4.3) kg，采用随机数字表法将其分为联合组、肾上腺素组和对照组，每组6只。联合组体质量16～27 kg，平均(20.8±4.2) kg，月龄1～6个月，平均(2.7±0.6)个月；肾上腺素组体质量17～28 kg，平均(21.2±4.5) kg，月龄2～6个月，平均(2.8±0.7)个月；对照组体质量17～28 kg，平均(21.0±1.5) kg，月龄1～5个月，平均(2.5±0.8)个月，各组动物的体质量及月龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.2仪器与试剂戊巴比妥钠(上海江莱生物科技有限公司生产，100 mg/支，批号：201007172X)；维库溴铵(成都天台山制药有限公司，4 mg/支，批号：2010082240)；乳酸钠林格注射液(吉林康乃尔制药有限公司，500 mL/支，批号：20109063A)。BS-185动物呼吸机(上海益联科教设备有限公司)；A-Pulse CASPal中心动脉压测量仪(健资科技有限公司)；心排血量检测仪(M8003A，荷兰皇家飞利浦电子公司)。

1.2方法实验前1日，动物禁食不禁饮。实验均于次日清晨9：00开始，实验动物腹腔静脉注射戊巴比妥钠35 mg/kg。麻醉起效后，固定绵羊于实验操作台上，开放静脉，气管插管成功后连接动物呼吸机，维持麻醉：维库溴铵0.08 mg/(kg·h)、戊巴比妥钠5 mg/(kg·h)，实验开始至结束滴注乳酸钠林格注射液8 mL/(kg·h)。穿刺双侧股动脉成功后置管连接动脉压测量仪。经左、右前肢静脉置管建立输液通道，将四腔漂浮导管置入右颈外静脉，连接心排血量监测仪。血流动力学参数经MedLab 6.0生物信号自动采集处理系统获得。

1.3布比卡因心脏毒性模型的制备和治疗动物监测建立成功后稳定30 min，自左前肢静脉持续泵入0.5%布比卡因 0.5 g/(kg·min)，待平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)降至布比卡因注射前的60%，且出现室性期前收缩、传导阻滞、室性心动过速等心电图变化时说明布比卡因心脏毒性模型建立成功[3]，停止输入布比卡因。其中肾上腺素组动物经右前肢静脉单次静脉注射25 μg肾上腺素。联合组经右前肢静脉注射30%的脂肪乳剂3 mL/kg负荷剂量、2 min内注射完毕，再以0.3 mL/(kg·min)速度，持续滴注10 min；脂肪乳剂滴注结束后，单次静脉注射25 μg肾上腺素。对照组动物经右前支静脉单次注射等容量生理盐水。

1.4监测指标分别记录中毒羊在布比卡因注射前(T0)、中毒造模成功时(T1)、停止输注布比卡因后5 min(T2)、15 min (T3)、30 min(T4)、60 min(T5)时的心排血量、MAP、心率、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure，MPAP)、中心静脉压(central venous pressure，CVP)，同时记录中毒后MAP恢复至布比卡因注射前80%时所需的时间(T80%MAP)。

2结果

2.1实验动物造模成功前后血流动力学变化情况联合组心排出量、MAP、心率在T1下降，T2即大幅度升高，至T5时基本达到T0水平，肾上腺素组则在T1下降，从T2开始缓慢上升，至T5时较T0降低，而对照组从T1下降，T2-T5升高较缓慢，T5时较T0降低很多。CVP在联合组T1上升，T2开始下降，并一直持续下降至T5，较接近T0水平，肾上腺素组T1升高，T2逐渐下降，至T5下降较联合组慢，对照组T1～T2升高，T3～T5下降，联合组、肾上腺素组和对照组心排出量、MAP、心率、CVP在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(均P<0.05)。MPAP在组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1　三组布比卡因中毒绵羊模型的心排血量、MAP、心率、CVP、MPAP在不同时间点的比较　±s)

MAP：平均动脉压；CVP：中心静脉压；MPAP：平均肺动脉压；1 mmHg=0.133 kPa;T0：布比卡因注射前：T1：中毒造模成功时；T2：停止输注布比卡因后5 min；T3：停止输注布比卡因后15 min；T4：停止输注布比卡因后30 min；T5：停止输注布比卡因后60 min

2.2三组布比卡因中毒动物模型T80%MAP的比较情况联合组、肾上腺素组及对照组的T80%MAP分别为(19.5±3.4) min、(32.8±6.5) min和(41.9±6.3) min,三组T80%MAP比较差异有统计学意义(F=65.419，P=0.000)；其中联合组的T80%MAP较肾上腺素组、对照组显著缩短(t=4.441，P=0.000；t=7.642,P=0.000)，而肾上腺素组较对照组也显著缩短(t=3.158,P=0.000)。

3讨论

研究表明，输入布比卡因后能引起动物血流动力学改变,并使动物发生心律失常[4]。本研究结果显示，输入布比卡因至造模成功时，动物的心排血量、MAP及心率明显降低，CVP、MPAP则升高，且心排血量的下降幅度较血压更为明显，当MAP降至泵入布比卡因前的60%时，心排血量已下降至输入布比卡因前的35%～45%，这是由于血压受多种因素影响，心排血量减少既会使血压下降，还会使外周血管阻力增加，进而减少了MAP的下降幅度，这与国外相关研究的结果一致[5]。

肾上腺素是临床抢救心搏骤停的常用药物，具有增强心肌力、增加外周血管阻力、提高心排血量等作用。Vandycke和Martens[6]研究发现，急性布比卡因中毒所引起的心肌抑制作用很容易被增加的外周血管阻力所掩盖，进而导致心脏停搏，故在心脏中毒早期，及时给予肾上腺素能预防心脏停搏的发生。但肾上腺素过量会引起心功能不全、心肌损伤及心律失常等严重并发症。因此，在确保肾上腺素剂量安全的前提下，应尽可能提高心肌收缩力，增加心排血量，这对于提高心搏骤停的复苏成功率尤其重要。研究表明，脂肪乳剂能在一定程度上减轻临床局部麻醉药的中毒症状，并认为其可能通过以下机制发挥解毒作用[7]：①脂肪池机制：输注脂肪乳剂后，血浆中会形成脂肪相，其可将组织中的部分布比卡因转入脂肪相，从而降低局部组织中的药物浓度。②代谢机制。布比卡因会使脂肪酸无法进入心肌线粒体，导致心肌不能合成ATP，随着ATP的消耗，心肌收缩力降低，心排血量减少。脂肪乳剂可逆转布比卡因对线粒体脂肪运输的抑制作用，保证了心肌ATP的供应。因此推测脂肪乳剂与肾上腺素联合可增强抵抗布比卡因对心脏的抑制作用。

本研究结果显示，三组实验动物的心排血量、MAP、心率、CVP、在组间、不同时间点、组间·不同时点间比较差异均有统计学意义(均P<0.01)，实验动物在造模成功时心排血量、MAP及心率降低，而后逐渐升高，而CVP和MPAP则逐渐降低，且联合组动物的心排血量、MAP、心率、CVP及MPAP在T5时较其他两组更接近T0，同时研究还显示,联合组T80%MAP显著短于肾上腺素组，而肾上腺素组T80%MAP显著短于对照组，说明脂肪乳剂联合肾上腺素对布比卡因心脏毒性的抵抗作用具有协同作用，其能显著缩短血流动力学指标恢复至正常的时间。结合本研究结果可以认为，肾上腺素与脂肪乳剂联合可更好地抵抗布比卡因对对心脏的毒性作用。

综上所述，与单一肾上腺素相比，脂肪乳剂联合肾上腺素能更好地改善布比卡因中毒所引起的血流动力学变化，缩短心肌功能恢复时间，缓解动物的心脏中毒症状。但两者联合应用是否能在临床上获得相同或更好的效果，以及剂量的选择、给药方式对疗效的影响，尚需通过临床试验进一步证实。

参考文献

[1]Harvey M,Cave G,Prince G,etal.Epinephrine injet lion in lipid-based resuscitation from bupivacaine induced cardiac arrest:transient cirulatory retum in Rabbitsl[J].Anesth Analg,2010,111(3):791-796.

[2]刘文辉,闻大翔,杭燕南,等.脂肪乳剂对左旋布比卡因致离体豚鼠心脏停跳的复苏作用[J].上海医学,2011,34(4):262-263.

[3]贾佳,金立民,杨希革,等.右美托咪定预注对布比卡因心脏毒性的影响[J].中国老年学杂志,2012,32(4):773-774.

[4]王权光,刘乐,徐旭仲,等.脂肪乳剂对布比卡因心脏抑制犬血压、心率和心电图的影响[J].温州医学院学报,2009,39(3):220-223.

[5]Litz RJ,Roessel T,Heller AR,etal.Reversal of central nervous system and cardiac toxicity after local anesthetic intoxication by lipid emulsion injection[J].Anesth Analg,2008,106(5):1575-1577.

[6]Vandycke C,Martens P.High dose versus standard dose epinep-hnne in cardiac arrest a meta-analysis[J].Resuscitation,2000,45(3):161-166.

[7]李晓霞,郎中兵,陈楠,等.不同浓度脂肪乳剂对布比卡因心脏抑制家兔模型血流动力学影响[J].激光杂志,2011,34(4):82-83.

2009～2013年《医学综述》在医学综合类期刊的主要指标与排名情况

来源：《中国科技期刊引证报告》(核心版)

Effect of Fat Emulsion and Epinephrine on Hemodynamics of Bupivacaine Intoxicated SheepSUNBao-zhong,YANGXi-ying,JUANZhao-dong.(DepartmentofAnesthesiology，WeifangMedicalCollege,Weifang261053,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the effect of fat emulsion and epinephrine on hemodynamics of bupivacaine intoxicated sheep.MethodsEighteen healthy adult male sheep were selected and divided into combination group,epinephrine group and control group by random number table method,six sheep in each group.Cardiotoxicity models were established by bupivacaine.The epinephrine group was treated by 25 μg epinephrine once,the combination group was treated by 30% fat emulsion combined with 25 μg epinephrine,the control group was given same capacity physiological saline.The hemodynamics indexes which included cardiac output,mean arterial pressure(MAP),heart rate,central venous pressure(CVP),mean pulmonary arterial pressure(MPAP) were compared among the three groups at the same points of before injection of bupivacaine (T0),after successful modeling (T1),5 min after stopping injection of bupivacaine (T2),15 min after stopping injection of bupivacaine (T3),30 min after stopping injection of bupivacaine (T4),60 min after stopping injection of bupivacaine (T5).And the time of MAP returning to 80% of before bupivacaine injection after intoxication (T80%MAP) was recorded.ResultsCardiac output,MAP and heart rate of the combination group at T1 decreased,but increased significantly from T2，reaching T0 level at T5,of the epinephrine group at T1 decreased,but increased gradually from T2，lower than T0 at T5,of the control group at T1 decreased,but increased slowly from T2-T5,but T5 was much lower than T0 CVP of the combination group at T1 increased significantly,at T2，T3，T4，T5 gradually decreased till T0 level,of the epinephrine group at T1 increased,but gradually decreased since T2,slowe than the combination group,of the control group increased during T1-T2,decreasded during T3-T5. The cardiac output, MAP,heart rate,CVP among the three groups,at different time points,different groups and groups· different time points had statistically significant difference(P<0.05);MPAP at different time points,different groups and groups·different time points had no statistically significant difference(P>0.05).The T80%MAPof combination group,epinephrine group and control group were (19.5±3.4) minutes,(32.8±6.5)minutes and(41.9±6.3)minutes respectively,combination group was shorter than that of epinephrine group and control group (t=4.441,P=0.000,t=7.642,P=0.000),and epinephrine group was shorter than control group(t=3.158,P=0.000).ConclusionCompared with single epinephrine,fat emulsion and epinephrine can better improve the hemodynamics indexes of bupivacaine intoxicated sheep,shorten myocardial function recovery time,and release the heart poisoning symptoms.

Key words:Fat emulsion; Epinephrine; Bupivacaine; Hemodynamics

收稿日期：2014-11-14修回日期：2015-03-04编辑：辛欣

基金项目：山东省自然科学基金课题(ZR2012HM080)；潍坊医学院科技创新基金(K1302009)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.046

中图分类号R614

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2620-03