纤维蛋白原和C反应蛋白在非小细胞肺癌中的意义

田文，高敬华，李永生，张菁华，李际君，刘春玲（河北省沧州市中心医院肿瘤内科，河北沧州061000）

纤维蛋白原和C反应蛋白在非小细胞肺癌中的意义

田文，高敬华，李永生，张菁华，李际君，刘春玲
（河北省沧州市中心医院肿瘤内科，河北沧州061000）

摘要：目的探讨术前纤维蛋白原（Fg）和C反应蛋白（CRP）浓度与临床特点和肿瘤完整切除的相关性。方法回顾性分析2009年9月-2012年1月接受手术切除的110例非小细胞肺癌患者的临床资料，并分析血浆Fg、CRP浓度与肿瘤最大直径、pTNM分期、完全手术切除的相关性。结果血浆Fg、血清CRP浓度（Rs= 0.221、0.231，P=0.000）与肿瘤最大直径呈正相关。鳞癌的Fg浓度[（5.63±1.74）g/L]高于腺癌[（3.83±1.38）g/L] （P=0.000），其CRP也有这种趋势（P=0.022）。病理T分期、Fg浓度与CRP浓度呈正相关（P=0.000），而与N分期无相关。在Fg>4 g/L或CRP>10 mg/L的38例患者中，8例（21.05%）未完全手术切除，而Fg≤4 g/L且CRP≤10 mg/L的72例患者中，仅6例（8.33%）未完全手术切除（P=0.065）。结论Fg、CRP浓度和T分期相关，与N分期无相关。处于手术指征边缘的患者有较高的手术切除率，如果患者的Fg和CRP值正常，则可尝试手术切除。

关键词：非小细胞肺癌；纤维蛋白原；C反应蛋白；手术

Plasma fibrinogen and serum C-reactive protein are associated with non-small cell lung cancer

Wen TIAN, Jing-hua GAO, Yong-sheng LI, Jing-hua ZHANG, Ji-jun LI, Chun-ling LIU
(Department of Medical Oncology, Cangzhou Central Hospital, Cangzhou, Hebei 061000, P.R. China)

Abstract:【Objective】To assess preoperative plasma fibrinogen (Fg) and serum C-reactive protein (CRP) concentrations, to determine their association with tumor characteristics and to ascertain the role in patient selection for curative resection in non-small cell lung cancer (NSCLC).【Methods】This retrospective study enrolled 110 patients with chemotherapy-naive advanced NSCLC. Data of the 110 NSCLC cases under operational excision from Sept. 2009 to Jan. 2012 were reviewed. The correlations of plasma fibrinogen and serum CRP with tumor size, pTNM stage and possibility of complete resection in the patients were analyzed.【Results】Plasma fibrinogen concentration (Rs = 0.221，P= 0.000) and serum CRP concentration (Rs = 0.231，P = 0.000) were positively correlated with maximum tumor size. A higher Fg concentration was associated with squamous cell carcinoma versus adenocarcinoma [(5.63±1.74) g/L versus (3.83±1.38) g/L, P= 0.000], with a trend towards a similar association for CRP (P= 0.022). Pathological T stage and mean plasma fibrinogen concentration were positively associated with serum CRP concentration (P= 0.000), but N stage was not associated with either parameter. A combination of these parameters showed that when either fibrinogen > 4 g/L or CRP > 10 mg/L was present, 21.05% (8/38) of the patients had incomplete resections while only 8.33% (6/72) when both fibrinogen ≤4 g/L and CRP≤10 mg/L (P= 0.065).【Conclusion】Plasma fibrinogen and CRP concentrations are associated with T stage rather than N stage. In a patient with borderline surgery indicator who, nonetheless, has favorable plasma fibrinogen and serum CRP concentrations, attempted resection of NSCLC may be justified, since in this group of patients a high resection rate has been shown to be possible.

Key word: non-small cell lung cancer; serum fibrinogen; serum c-reactive protein; operation

一个多世纪前人们就发现血液的高凝状态与恶性肿瘤存在密切关系，但近几年的报道才提出高凝状态可以预测一些肿瘤的预后，如肺癌[1-5]。此外，系统性炎症反应也被发现是影响结直肠癌[6]、食管癌[7]预后的指标。

肺癌总体5年生存率为10%～16%[8]，手术切除为治愈肿瘤一种方法。除心肺功能外，主要依据TNM分期来选择合适的手术患者。目前，术前实际判断分期的主要方法仍是影像学检查，但其与病理分期的相关性较差[9]。虽然正电子发射计算机断层显像-X线计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET-CT）使肺癌诊断的准确性进一步提高，但仅改善需纵隔镜确定的N分期，并未明显改善T分期[10]。最近研究显示，通过开胸探查明确分期后，可切除性肺癌仅占9%[11]，而基于临床TNM分期很难确定不能切除的患者。

准确的术前分期关系到治疗方案的确立和预后，术后准确的病理分期与预后相关。本实验旨在探讨术前纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）、C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）浓度与病理分期、肿瘤最大直径、肿瘤完整切除的相关性，以便在分期的基础上选择更加个体化的治疗。

1　资料与方法

1.1临床资料与试剂设备

选取2009年9月-2012年1月在河北省沧州市中心医院行单一肺部切除术和区域肺切除术的患者110例。男性81例，女性29例；平均年龄67.96岁。记录患者术前血浆Fg和血清CRP浓度，比较其手术分期和完全切除的可能性。术前或分期前抽血送检。取4 ml血液样本，添加3.2%柠檬酸钠，用Clauss法测定Fg水平，正常值为2～4 g/L。血清CRP用速率散射免疫比浊法检测，采用美国贝克曼IMMAGE全自动分析仪及配套试剂，CRP>10 mg/L为阳性。

1.2方法

外科医生的标准贯穿整个研究中。对非手术患者进行分期，即胸片、支气管镜检查和胸上腹CT，根据影像学检查来确定T和N分期。除5例患者行PET-CT检查外，所有患者行常规检查。按标准进行手术分期。CT扫描显示，淋巴结最短径>1 cm，或临床分期为cT3并伴有胸壁疼痛的患者不行纵隔镜检查；开胸手术适用于cT4或侵犯5和6站淋巴结的患者；采用胸腔镜检查鉴别良、恶性胸腔积液，术中至少对N1和N2站的淋巴结进行采样。本研究符合沧州市中心医院伦理委员会批准的临床研究项目要求。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，两组间比较用U检验，T分期比较用方差分析和K-W秩和检验，肿瘤最大直径与血浆Fg、血清CRP的相关性用Spearman等级相关系数进行分析，血浆Fg、血清CRP浓度与肿瘤最大直径、病理类型的相关性用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

33例（30.00%）患者通过手术进行分期（纵隔镜检查28例，胸腔镜3例，开胸术2例）。94例（85.45%）手术完全切除，镜下切缘阴性；其他16例患者中11例（10.00%）镜下支气管阳性，5例（4.55%）肉眼残留病灶，4例（3.64%）行开胸探查。

2.1手术方式

90.14%患者接受手术治疗，其中单侧肺叶切除术55例（50.00%），双侧肺叶切除术7例（6.36%），全肺切除术10例（9.09%），肺段切除术8例（7.27%），支气管袖式肺叶切除术6例（5.45%），叶切除术联合胸壁切除术13例（11.82%），楔形切除术联合胸壁切除术2例（1.82%），楔形切除术5例（4.55%），开胸探查术4例（3.64%）。

2.2T分期

对110例患者分别进行临床和病理T分期。临床T1、T2、T3和T4分期分别为24（21.82%）、57 （51.82%）、22（20.00%）和7例（6.36%）；病理T1、T2、T3和T4分期分别为20（18.18%）、58（52.73%）、22 （20.00%）和10例（9.09%）。

2.3N分期

对110例患者分别进行临床和病理N分期。临床N0、N1和N2分期分别为101（91.82%）、5（4.55%）和4例（3.64%），无Nx分期患者；病理N0、N1、N2和Nx分期分别为55（50.00%）、22（20.00%）、24（21.82%）和9例（8.18%）。

2.4病理分型

110例患者中鳞癌79例（71.82%），腺癌25例（22.73%），未分化癌3例（2.73%），大细胞癌3例（2.73%）。

2.5纤维蛋白原、C反应蛋白浓度与肿瘤最大直径、病理分型、T、N分期的相关性

血浆Fg和血清CRP浓度与肿瘤最大直径呈正相关（Rs=0.221和0.231，P =0.000）（见图1、2）。鳞癌的Fg浓度[（5.63±1.74）g/L]高于腺癌[（3.83± 1.38）g/L]（P=0.000），CRP也有这种趋势（P=0.022）。多变量回归分析显示，调整最大肿瘤直径后，鳞癌血浆Fg浓度高于腺癌（P=0.000）。病理T分期与Fg浓度呈正相关（P =0.000），Fg浓度分别为pT1期（3.83±1.61）g/L，pT2期（4.50±1.74）g/L，pT3期（5.02±1.27）g/L，pT4期（6.49±2.11）g/L；CRP浓度分别为pT1期（26.15±28.39）mg/L，pT2期（39.13± 30.54）mg/L，pT3期（49.65±50.58）mg/L，pT4期（33.37±35.75）mg/L，而N分期与肿瘤最大直径无相关性。

2.6不同纤维蛋白原、C反应蛋白浓度患者的手术切除率比较

33例患者中，有8例（24.24%）Fg>4 g/L且未能完全手术切除，而77例患者中，仅有9例（11.68%）Fg≤4 g/L且未能完全手术切除（P=0.312）。27例患者中，有7例（25.92%）CRP>10 mg/L且未能完全手术切除，而83例患者中，仅有9例（10.84%）CRP≤ 10 mg/L且未能完全手术切除（P=0.080）。Fg>4 g/L 或CRP>10 mg/L的38例患者中，8例（21.05%）未能完全手术切除。而Fg≤4 g/L和CRP≤10 mg/L的72例患者中，仅6例（8.33%）未能完全手术切除（P= 0.065）。

图1　Fg和肿瘤最大直径的相关性

图2　CRP和肿瘤最大直径的相关性

3　讨论

本研究表明升高的Fg、CRP与肿瘤最大直径、病理T分期、鳞癌相关。Fg和CRP升高在手术不能完全切除的患者中更常见。因此，更加明确恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌，可以依据患者凝血状态和炎症反应来选择适宜手术。对Fg和CRP水平正常的患者应用该标准，可能有更高的手术切除率。

人类和实验动物的肿瘤细胞表达许多纤溶因子、促凝血因子，而这些因子在正常细胞组织中是不产生的[12]。肿瘤细胞也常常产生可溶性止血剂或在邻近的细胞基质引起其受体的表达，而纤维蛋白和Fg经常出现在实体肿瘤周围，因此其可作为一种细胞外蛋白基质[13]。Fg被认为是肿瘤细胞、基质细胞和炎症细胞上的多种黏合素或非黏合素受体，通过特定的受体可能控制细胞的增值、转移、凋亡和炎症介质的表达。Fg还可促进血管生成从而促进肿瘤基质的形成[14]。

此外，凝血系统被激活可能是血液中肿瘤细胞潜在转移的一个决定性因素[15]。血小板、Fg、肿瘤细胞的聚集可能引起内皮细胞黏附和激发肿瘤细胞的转移潜能。纤维蛋白可以增加体内外血小板-肿瘤细胞的黏附性[16]。黏附血小板的肿瘤细胞能逃避细胞免疫监视和血流造成的破坏性切应力，更容易黏附在血管壁上。小鼠模型表明Fg水平降低不能阻止肿瘤细胞肺转移[17]。说明Fg在黏附和延长肿瘤细胞生存时间方面起作用，与肿瘤基质形成或肿瘤生长无关，与本实验结果一致。

凝血物质水平是影响肺癌预后的重要因素之一[18-19]。武翠玲[20]研究发现，术前Fg水平较低者复发率低；手术前Fg水平较高者术后复发率高；再次复发后，Fg水平值更高，提示血浆Fg水平越高，预后越差。龚晶等[5]对236例晚期非小细胞肺癌进行研究，发现Fg水平升高的患者预后更差。PAVEY等[21]研究166例行手术切除的非小细胞肺癌患者后，发现Fg和D-二聚体升高的患者生存期更短，且与T分期及M分期显著相关。最近研究表明，在晚期非小细胞肺癌患者中，Fg水平可作为独立预后因素[5]。

系统性炎症反应常见于结直肠癌[22]和食管癌[23]，有研究表明晚期非小细胞肺癌患者中，CRP水平可作为独立预后因素[24]。但Fg浓度、炎症因子如CRP与肿瘤最大直径、病理分期的相关性尚在研究中。手术分期pT3的患者中，Fg和CRP水平明显升高可能预测部分患者存在pT4。虽然这些参数还不能预测手术的可切除性，但可以在分期的基础上更好地选择适于手术的患者。因为处于手术指征边缘的患者有较高的手术切除率，如果患者的Fg和CRP值正常，则可尝试手术切除。笔者将进一步研究术前因素是否为影响完全手术切除患者生存的独立因素。

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（童颖丹编辑）

·临床报道·

收稿日期：2014-11-28

文章编号：1005-8982（2015）23-0099-04

中图分类号：R734.2；

文献标识码：B