1-溴-1-氯-2,2-二氟乙烯的合成工艺研究

康茹茹 杨敏鸽 赵小英 侯海云 刘建鹏 向绍基

(1.西安工程大学环境与化学工程学院，陕西 西安 710048；2.浙江蓝天环保高科技股份有限公司，浙江 杭州 310012)

1-溴-1-氯-2,2-二氟乙烯的合成工艺研究

康茹茹1杨敏鸽1赵小英1侯海云1刘建鹏2向绍基2

(1.西安工程大学环境与化学工程学院，陕西 西安 710048；2.浙江蓝天环保高科技股份有限公司，浙江 杭州 310012)

以三氟二氯乙烷(HCFC-123)生产过程中的副产物1,2,2-三氯-1,1-二氟乙烷(HCFC-122)为原料，经锌粉脱氯制备2-氯-1,1-二氟乙烯(HCFC-1122)，HCFC-1122与溴素加成得到1,2-二溴-2-氯-1,1-二氟乙烷(HBCFC-122B2)，HBCFC-122B2脱溴化氢后成功制得目标产物1-溴-1-氯-2,2-二氟乙烯(BCFC-1112B1)。该合成方法具有原料廉价易得且适合大规模生产等优点。通过对第三步消除反应中碱的考察发现，以Et3N作碱时目标产物的产率最高且无副产物生成，该条件下制得产品的气相色谱(GC)纯度大于99%，收率为76%。

HCFC-122；BCFC-1112B1；溴素；消除反应；三乙胺

0 前言

1-溴-1-氯-2,2-二氟乙烯(BCFC-1112B1)是一种重要的含氟精细化工原料。由于该分子中含有双键、溴原子和氯原子，因此可以通过有机反应合成含有二氟基团的系列化合物[1]。BCFC-1112B1主要应用于合成含有二氟亚甲基的医药和农药中间体[2]，目前，国内外关于BCFC-1112B1的应用仍在源源不断地开发中[3-4]。BCFC-1112B1与锌粉反应生成锌试剂后，锌粉可以与醛、酮、亚胺发生雷福尔马斯基(Reformastky)反应向有机分子中引入含有溴、氯和双键的二氟亚甲基合成砌块，同时锌试剂还可以与卤代芳烃或卤代烷烃发生偶联反应生成含有二氟亚甲基的烯烃[5-6]。此外，BCFC-1112B1与有机分子可以发生加成反应生成含有氯原子、溴原子以及二氟亚甲基的有机中间体[7-8]； BCFC-1112B1与手性硫醇发生加成反应生成医药中间体[9]、与烯烃发生加成反应用于生产含氟麻醉剂等[10]。

由于BCFC-1112B1用途广泛，早在20世纪就已经引起人们的注意，关于BCFC-1112B1的制备方法也已有报道。Makoto Fujita等人采用1,1-二溴-1-氯-2,2,2-三氟乙烷(BCFC-113B2)为原料通过锌粉还原脱卤反应制备BCFC-1112B1，反应如式1所示[5]。

(1)

Burton D. J.等人指出通过使用2-溴-2-氯-1, 1, 1-三氟乙烷(HBCFC-123B1)在有机强碱的作用下脱氟化氢制得BCFC-1112B1，反应如式2所示[6,11]。

(2)

(Base: n-BuLi, t-BuLi, LDA, LTMP)

由上述两种原料合成BCFC-1112B1时需要断裂分子中的C-F键，而C-F键较强，断裂该键需要的能量很高。同时存在原料昂贵不易得、低温反应对设备的要求高、三废难以处理等问题，使得上述方法均难以实现工业化生产。

在中国专利CN102992945B的基础上[12]，以HFC-123生产过程中的副产物HCFC-122为原料经锌粉脱氯制备HCFC-1122，HCFC-1122与溴素加成得到HBCFC-122B2，HBCFC-122B2脱溴化氢后成功制得目标产物BCFC-1112B1。着重讨论第三步消除反应中对碱的考察，以及在该工艺条件下放大制备BCFC-1112B1。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

气相色谱(GC)定性分析采用气相色谱仪天美7890检测；色谱-质谱联用(GC-MS)定性分析采用Voyager质谱仪Trace 2000气相色谱仪测定；核磁共振(NMR)的测定采用Varian 400 MHz核磁共振仪，NMR的测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，核磁共振氟谱(19F-NMR)定标为三氟乙醇，化学位移为-78×10-6。

工业级1,2,2-三氯-1,1-二氟乙烷其GC质量含量大于95%，由浙江蓝天环保高科技股份有限公司提供；反应所用溶剂及其他试剂均是分析纯：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、盐酸、二氯甲烷(DCM)、溴素(Br2)、氢氧化钠(NaOH)、三乙胺(Et3N)、甲苯、乙醇(C2H5OH)等。

1.2 BCFC-1112B1的主要合成工艺

BCFC-1112B1的主要合成工艺见式3：

(3)

1.3 HBCFC-122B2的制备[13]

1.3.1 反应装置

在装有机械搅拌器、恒压滴液漏斗的500 mL三口瓶上接入两级回流冷凝管，其中第一级回流冷凝管采用自来水冷却，第二级回流冷凝管采用冷冻机循环酒精冷凝，控制酒精温度为-20～-10 ℃，生成的HCFC-1122经回流冷凝管导出到第二个250 mL 三口反应瓶中，在第二个安装好带有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中加入溶剂、溴素，把第一个反应瓶中生成的HCFC-1122导入第二个反应瓶中，并搅拌反应直到反应液的红色(溴素)消失，然后减压蒸馏得到HBCFC-122B2。采用油浴加热反应瓶、电子温控仪控制反应温度。

1.3.2 实验操作

将上述装置接入双排管后在氮气氛下加入250 mL DMF、活化过的锌粉65 g(1 mol)和1.0 g连二亚硫酸钠。于70 ℃温度下0.5 h内向反应体系滴加83 g(0.5 mol) HCFC-122，滴加完毕后继续反应1 h[6, 13]。生成的HCFC-1122导入第二个反应瓶中，在第二个反应瓶中加入80 mL二氯甲烷和72 g溴素(0.45 mol)，于45 ℃温度下搅拌反应直到反应液的红色(溴素)消失。用水泵减压蒸馏收集60～65 ℃之间的馏分。

得到HBCFC-122B2产品104.6 g，GC纯度大于99%，产率81%。得到的产物经GC-MS、NMR结构鉴定为HBCFC-122B2。

1.4 BCFC-1112B1的合成工艺研究

1.4.1 BCFC-1112B1的小试合成工艺研究

使用水泵将各史莱克管(Schlenk)抽成真空后分别加入需要考察的碱(2.4 mmol)、相转移催化剂(2滴)及对应的溶剂(1 mL)。于50 ℃温度下磁力搅拌下向反应管中缓慢滴加2 mmol原料HBCFC-122B2。滴加完成后保温反应3 h直接取气相做GC检测，随后升温至90 ℃继续反应2 h，再次取气相做GC检测。停止反应并向反应液中加入2 mL二甲基亚砜使得反应液成均相，同时向反应液中加入三氟乙醇后取样进行19F-NMR分析。

1.4.2 放大实验制备BCFC-1112B1

向装有温度计、恒压滴液漏斗和冷凝管的250 mL 三口烧瓶中加入0.6 mol三乙胺和70 mL蒸馏水。于80 ℃温度及磁力搅拌下向反应瓶中滴加0.5 mol HBCFC-122B2，滴加过程中有大量气泡生成且内温降低。滴加完成后保温反应3 h，取气相做GC分析。将冷凝管改为精馏柱后收集41～43 ℃的馏分。

得到BCFC-1112B1产品67.7 g，GC纯度大于99%，收率76%。得到的产物经GC-MS、NMR结构鉴定为BCFC-1112B1。

2 结果与讨论

以HBCFC-122B2为原料通过消除反应合成BCFC-1112B1，通过考察碱及温度对反应的影响，从而确定最佳合成工艺，并放大实验成功制备出BCFC-1112B1。

碱对反应的影响列于表1和表2，表1为气相GC结果分析，表2为液相19F-NMR结果。

从表1可以看出，在50 ℃温度下反应3 h后，各组反应液中均有原料存在。当升温至90 ℃继续反应2 h后原料反应完全。对比第一组至第四组发现：在NaOH和Et3N分别作碱时目标产物的气相质量含量可大于99%且没有其他气相杂质；当以Na2CO3和K2CO3分别作碱时发现气相中无目标产物而仅含杂质，该数据说明以NaOH和Et3N作碱时反应较佳。对比第四组和第五组的反应发现，在Et3N中加入溶剂水后、目标产物的气相质量含量仍可大于99%，而由于水的加入溶解了铵盐更利于反应的放大。

表2液相19F-NMR结果说明：以Na2CO3和K2CO3分别作碱时无目标产物的生成且产生大量杂质；以NaOH为碱时，原料反应完全但目标产物的含量极低，主要生成大量副产物；以Et3N作碱时原料反应且无副产物的出现。

综上所述，以HBCFC-122B2为原料通过消除反应合成BCFC-1112B1时最优碱为Et3N，此时目标产物的选择率大于99%。以HBCFC-122B2为原料放大生产BCFC-1112B1时，产品GC纯度大于99%，收率达76%。

表1 气相GC结果分析

注：a 统计气相中质量含量超过1%的杂质。

表2 液相19F-NMR结果b

注：b 将加入的三氟乙醇量定为100，化学位移的单位为1×10-6。

2.5 核磁共振、质谱结构表征

2.5.1 HBCFC-122B2的表征

MS(Mr=257.8)，m/z(% 相对强度)，EI：50.1(3.6)，63.1(7.7)，70.0(4.1)，79.0(13.9)，81.0(9.8)，90.9(2.8)，98.0(42.1)，100.0(13.9)，126.9(14.9)，128.9(21.4)，130.9(7.9)，141.9(5.1)，143.9(5.1)，159.9(5.1)，176.9(78.4)，178.9(100)，180.9(25.4)，257.8(1.3)。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3，TMS)：δ为5.892～5.928(dd，-CHClBr，3JHF=5.6 Hz，3JHF=8.8 Hz，1H)×10-6。

19F-NMR(376.4MHz，CDCl3, CF3CH2OH)：δ为-53.329～-52.886(dd，-C-1F，3JHF=5.6 Hz，2JFF=161.1 Hz，1F)；-56.658～-56.207(dd，-C-2F，3JHF=8.7 Hz，2JFF=161.1 Hz，1F)×10-6。

2.5.2 BCFC-1112B1的表征

MS(Mr=177.9)，m/z(% 相对强度)，EI：51.0(8.4)；84.0(15.8)；86.0(9.2)；97.0(35.0)；99.0(10.6)；125.9(10.6)；127.9(14.0)；175.9(75.2)；177.9(100)；179.9(25.2)。

19F-NMR(376.4 MHz, CF3CH2OH)：δ为-83.663(d，=C-1F，2JFF=30.1 Hz，1F)；-84.738(d，=C-2F，2JFF=30.1 Hz，1F)×10-6。

3 结论

通过对碱的考察发现，由HBCFC-122B2发生消除反应合成BCFC-1112B1时最优碱为Et3N，溶剂为H2O，此时80 ℃温度下反应3 h原料可转化完全，产品的GC纯度大于99%，收率可达76%。

使用三氟二氯乙烷(HCFC-123)生产过程中的副产物1,2,2-三氯-1,1-二氟乙烷(HCFC-122)为原料，经锌粉脱氯制备2-氯-1,1-二氟乙烯(HCFC-1122)，HCFC-1122与溴素加成得到1,2-二溴-2-氯-1,1-二氟乙烷(HBCFC-122B2)，HBCFC-122B2脱溴化氢后成功制得目标产物1-溴-1-氯-2,2-二氟乙烯(BCFC-1112B1)。通过对碱的考察得到该工艺的最佳合成条件。该方法中的原料HCFC-122来源于工业副产，这样既降低了生产成本，又实现了资源的有效回收利用，同时反应条件温和更适用于工业化生产。

[1] Finkelstein M B, Dekant W, Anders M W. Cysteine conjugate β-lyase-catalyzed bioactivation of bromine-containing cysteine s-conjugates: stoichiometry and formation of 2,2-difluoro-3-halothiiranes[J]. Chemical Research in Toxicology, 1996, 9(1): 227-231.

[2] Garro A J, Phillips R A. Mutagenicity of the halogenated olefin, 2-bromo-2-chloro-1, 1-difluoroethylene, a presumed metabolite of the inhalation anesthetic halothane[J]. Environmental Health Perspectives, 1978, 54(1): 17-22.

[3] Graves A P, Shivakumar D M, Boyce, et al. Rescoring docking hit lists for model cavitysites: predictions and experimental testing[J]. Journal of Molecular Biology, 2008, 377(3): 914-934.

[4] Pidgors′kii V S, Vel′chins′ka O V, Kovalenko E O, et al. Routes for preparation of novel antimetabolites of pyrimidine metabolism: bis-derivatives of 5(6)-substituted uracil and their molecular complexes with bacterial lectins[J]. Dopovidi Natsional′noi Akademii Nauk Ukraini, 2009, (4): 168-173.

[5] Makoto F, Tamejiro H. Efficient carbonyl addition of polyfluorochloroethyl, -ethylidene, and -ethenyl units by means of 1, 1, 1-trichloro-2, 2, 2-trifluoroethane and zinc [J]. Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1987, 60(12), 4377-4384.

[6] Raghavanpillai A, Burton D J. A new in situ room temperature approach to fluorinated vinylzinc reagents and fluorinated styrenes: Fluorine-Containing Synthons[M]. America: ACS Symposium Series, 2005: 135-154.

[7] Radchenko O A, Il′chenko A. Reactions of halothane under phase-transfer conditions [J]. Journal of Fluorine Chemistry, 1992, 58(2-3): 154.

[8] Walton J C, Johari D P, Sidebottom H W. Free-radical addition to olefins. Part VII. Addition of trichloromethyl radicals to chloro-olefins[J]. Journal of the Chemical Society Section B: Physical Organic, 1971 (1): 95-99.

[9] Sachdev K G, Cohen E N, Cheung H T. Synthesis of mercapturic acids related to the metabolism of halothane[J]. Journal of Chemical Research, Synopses, 1990, (12): 382-383.

[10] Kumakura M, Kawai T. Absorption of carbon dioxide gas contained in exhalation of inhalation anesthetic subject: EP, 530731A1 [P]. 1993-03-10.

[11] Anilkumar R, Burton D J. Room temperature preparation of α-chloro-β,β- difluoroethenylzinc reagent (CF2:CClZnCl) by the metalation of HCFC-133a (CF3CH2Cl) and a high yield one-pot synthesis of α-chloro-β,β-difluorostyrenes [J]. Journal of Fluorine Chemistry, 2005, 126(5): 835-843.

[12] 付庆, 向绍基, 姚汉清，等. 一种1-氯-2,2-二氟乙烯的制备方法: 中国, 102992945 [P]. 2013-03-27.

[13] 孙晓刚. 含氟化合物R122和R1316锌粉还原脱氯的工艺研究[D]. 西安： 西安工程大学, 2013: 12.

Study on the Process for Preparing 1-Bromo-1-Chloro-2, 2-Difluoroethene

Kang Ruru1, Yang Minge1, Zhao Xiaoying1, Hou Haiyun1, Liu Jianpeng2, Xiang Shaoji2

(1.College of Environment and Chemical Engineering of Xi′an Polytechnic University, Xi′an 710048, China；2.Zhejing Lantian Environmental Protection Hi-Tech Co., Ltd., Hangzhou 310012, China)

1, 2, 2-Trichloro-1, 1-difluoroethane, as the by-product of the production of 2, 2-dichloro-1, 1, 1-trifluoroethane, is used as raw material to produce 2-chloro-1, 1-difluoroethene by Zn power dechlorination. Then, 2-chloro-1, 1-difluoroethene reacts with bromine to prepare 1, 2-dibromo-2-chloro-1, 1-difluoroethane. Next, the target production is synthesized by dehydrobromination of 1, 2-dibromo-2-chloro-1, 1-difluoroethane. The studied technique has the feature of cheap starting material and it is easy to be industrialized. We studied the effects of base in the elimination to find that, with triethylamine, the highest product rate was obtained and no by-product was formed. 1-Bromo-1-chloro-2, 2-difluoroethene of GC purity of 99% and 76% yield was prepared under the experimental conditions.

HCFC-122; BCFC-1112B1; bromine; elimination; triethylamine

康茹茹(1991—)，女，西安工程大学硕士(在读)，研究方向为有机氟化工。