新型酰胺类鬼臼毒素衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

孙强稳，王 杰，陈守强，牛 聪，曹 波，高 颖，陈 虹（.天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津 300070；.武警后勤学院生药学教研室，天津300309）

论著

新型酰胺类鬼臼毒素衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

孙强稳1，2，王 杰1，陈守强1，牛 聪2，曹 波2，高 颖2，陈 虹1，2
（1.天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津 300070；2.武警后勤学院生药学教研室，天津300309）

目的：通过对鬼臼毒素母核进行结构改造，以获得高效、低毒、抗多药耐药的新型鬼臼毒素衍生物。方法：将4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素的C-4位经酰胺化分别引入对位取代的苯甲酸和对位取代的肉桂酸化合物，得到4-甲酰基苯甲酸及4-甲酰基肉桂酸的鬼臼毒素类衍生物，通过MTT法筛选，并对K562和Hela细胞进行药理活性评价。结果：合成得到两个系列共8个化合物，所有化合物都经过HR-ESI-MS和1HNMR验证，其中化合物1d、2b具有较强的体外抗肿瘤活性。结论：在C-4位引入4-甲酰基苯甲酸以及4-甲酰基肉桂酸基团可增加鬼臼毒素类衍生物的抗肿瘤活性。

鬼臼毒素衍生物；苯甲酸；肉桂酸；体外抗肿瘤活性

鬼臼毒素（podophyllotoxin）及相关木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质，主要来源于小檗科的八角莲属 （dysosma）、桃儿七属（podophyllum）和山荷叶属（diphylleia）及大麻科和柏科的少数科属中[1]。在我国的青海、甘肃、四川西部、西藏和台湾等地分布较多[2]。鬼臼素类化合物具有良好的抗肿瘤活性，其合成衍生物依托泊苷和替尼泊苷已在临床长期广泛应用。据文献报道，鬼臼毒素类化合物主要有两种细胞毒作用机制：（1）抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性；（2）抑制微管组装[3-4]。然而，大量的临床应用显示，这类化合物存在水溶性差、多药耐药、骨髓抑制以及严重的胃肠道反应[5]等缺点。为了获得高效、低毒、抗多药耐药且具有作用于肿瘤细胞的多靶点的新型鬼臼毒素衍生物，本课题组多年来一直致力于新型鬼臼毒素衍生物的研究，大量的构效关系表明，鬼臼类抗肿瘤药物的最佳修饰点在C-4位[6-7]，4-甲酰基肉桂酸和4-甲酰基苯甲酸是常见的有机合成中间体，并且存在于许多药物的分子结构中，本课题组在前期研究的基础上,根据药物拼合原理，将4-甲酰基肉桂酸[8-10]和4-甲酰基苯甲酸与氨基鬼臼通过酰胺键连接，设计合成了两个系列，共8个化合物，以期获得抗肿瘤活性优于依托泊苷的新型鬼臼毒素类衍生物。

1 材料与方法

1.1 仪器和试剂 XT显微熔点仪；高分辨质谱仪：Agilent 6210 LC-TOF，Bruker Advance 2B/400 （Bruker，Bremen，Germany），VarianMercuryVx300

（Varian，Palo Alto，CA，USA）；98%纯度的鬼臼毒素购自上海金和生物技术有限公司；HOBT，EDCI盐酸盐；DMF（分子筛干燥）；无水CH2Cl2（钠块回流干燥）；无水甲醇（镁粉回流干燥）；其余试剂均为市售的分析纯或化学纯。VP-16：江苏恒瑞医药股份有限公司，产品批号：09090731。

1.2 合成方法

1.2.1 合成路线 （1）相关中间体的合成路线如图1。（2）目标化合物的合成路线如图2。

图1 相关中间体2、3、4化合物的合成路线Fig 1 Schematic route of 2,3,4 compounds

图2 化合物1a-1d,2a-2d的合成路线Fig 2 Schematic route of 1a-1d,2a-2d compounds

1.2.2 4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素的合成 将4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素4.14 g（10 mmol）溶于50 mL干燥CH2Cl2中，加入叠氮钠2.60 g（40 mmol），搅拌使其溶解，于冰浴下缓慢滴加10 mL三氟乙酸，40℃回流4 h。TLC检测反应完毕，冰浴加入饱和碳酸氢钠溶液至无气泡，萃取分出有机层，减压干燥，粗品经CH2Cl2∶CH3COOC2H5（v/v=1∶1）重结晶，得白色晶体3.99 g，收率91%。

1.2.3 4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素的合成 将4β-叠氮基-4-脱氧表鬼臼毒素4.39 g（10 mmol）溶于50 mL乙酸乙酯中，依次加入10%钯碳400 mg，甲酸铵2.52 g(40 mmol)，55℃加热回流，搅拌反应4 h，TLC检测反应完全，过滤，滤液用饱和食盐水洗3次，减压干燥得白色泡沫状粗产物3.63 g，收率83%，粗品可直接用于下一步反应。

1.2.4 化合物1a的合成 将1 mmol 4-甲酰基苯甲酸和1.2 mmol N,N-二异丙基乙二胺溶于20 mL无水CH3OH，滴加7滴冰醋酸，室温反应12 h后，冰浴下加入5 mmol硼氢化钠反应6 h，薄层色谱检测反应完全，调节pH约至2～3，有机溶剂萃取，减压干燥得化合物6（图2）的盐酸盐混合物，直接进入下一步反应；取1 mmol化合物6的粗品溶于20 mL的干燥二氯甲烷中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt 和EDCI盐酸盐，反应30 min后，加入1 mmol 4β-氨基-4-脱氧表鬼臼毒素，常温反应8 h,依次用5% HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水溶液洗涤1次，减压干燥，经柱层析分离得化合物1a。

1.2.5 化合物1b的合成 将1.2 mmol的化合物7（图2）置于20 mL的干燥CH2Cl2中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt和EDCI盐酸盐，反应30 min后，加入1 mmol的氨基鬼臼，置于常温反应8 h,依次用5%HCl溶液、饱和NaHCO3溶液以及饱和食盐水溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸干，经柱层析分离，得化合物8（图2）；将1 mmol化合物8溶于20 mL干燥CH2Cl2中，加入10倍量活性MnO2，室温反应0.5 h，反应完毕，抽滤，滤液旋干得白色固体化合物9（图2）；将1 mmol化合物9和1.2 mmol1-哌啶-2-乙胺溶于20 mL无水甲醇中，滴加1 mL丙酮和0.5 mL冰醋酸，常温缓慢加入1.5倍量NaBH3CN，反应30 min，薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物1b。

1.2.6 化合物1c的合成 将1.2 mmol的化合物9 和1.2 mmol噻唑-2-乙胺溶于20 mL无水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，常温缓慢加入 5倍量NaBH3CN，常温反应30 min，薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物1c。

1.2.7 化合物1d的合成 将1.2 mmol的化合物9 和1.2 mmol N-甲基哌嗪溶于20 mL无水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，常温缓慢加入 1.5倍量NaBH3CN，反应30 min，薄层色谱检测，待反应完全后,调节pH7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物1d。

1.2.8 化合物2a的合成 将1.2 mmol的化合物10（图2）置于20 mL的干燥CH2Cl2溶液中，冰浴下加入1.2倍量的HOBt和EDCI盐酸盐，反应30 min后，加入1 mmol的氨基鬼臼，置于常温反应8 h,依次用5%的HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水洗涤1次，减压蒸干，经柱层析分离，得化合物11（图2）；将1 mmol化合物11溶于20 mL无水CH2Cl2中，加入10倍量活性MnO2，室温反应0.5 h，反应完全，抽滤，滤液旋干得白色固体化合物12（图2）；将1 mmol化合物12和1.2 mmol己胺溶于20 mL无水甲醇中，滴加1 mL丙酮和0.5 mL冰醋酸，缓慢加入1.5倍量NaBH3CN，室温反应30 min，薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物2a。

1.2.9 化合物2b的合成 将1.2 mmol的化合物12（图2）和1.2 mmol 1-胺乙基哌啶溶于20 mL无水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，缓慢加入1.5倍量氰基硼氢化钠，室温反应30 min，薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH 7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物2b。

1.2.10 化合物2c的合成 将1.2 mmol的化合物12和1.2 mmol 2-胺乙基噻唑溶于 20 mL无水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，缓慢加入1.5倍量NaBH3CN，室温反应30 min,薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离,得化合物2c。

1.2.11 化合物2d的合成 将1.2 mmol的化合物12和1.2 mmol N-胺乙基吗啉溶于 20 mL无水CH3OH，滴加0.5 mL冰醋酸，缓慢加入1.5倍量NaBH3CN，室温反应30 min,薄层色谱检测，待反应完全后，调节pH 7，有白色沉淀析出，抽滤，将固体经柱层析分离，得化合物2d。

1.3 MTT法检测体外抗肿瘤活性 取对数生长期的Hela及K562细胞接种于96孔培养板内，每孔约含4 000个细胞，置37℃，5%CO2细胞培养箱中培养。24 h后给药组加入待测药物，每组设3个平行孔，阴性对照组加入与给药组等体积的溶剂，共孵育48 h后弃培养液，每孔加50 μL 1 mg/mL MTT 的PBS溶液，37℃孵育4 h，弃上清，每孔加入150 μL DMSO溶解甲臜颗粒，轻度振荡溶解。以酶标仪490 nm下测定光密度值，用下面公式计算化合物对细胞生长的抑制率，并以SPSS13.0统计软件计算IC50值，实验平行3次。

抑制率＝（阴性对照组OD值－加药组OD值）／（阴性对照组OD值－空白对照组OD值）×100%

2 结果

2.1 化合物的表征数据

1a：白色固体，产率 35%，m．p．145～146℃；1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7．73（d，J＝8．2Hz，2H，H－2″，5″），7．42（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．81（s，1H，H－5），6．53（s，1H，H－8），6．32（s，2H，H－2′，5′），6．01-5．94（s，2H，H－OCH2O－），5．43（dd，J＝6．9，4．4Hz，1H，H－4），4．63（d，J＝4．8Hz，1H，H－1），4．50（m，1H，H－11），3．95-3．87（m，1H，H－11），3．86（s，2H，H－Ar－CH2），3．81（s，3H，H－4′），3．76（s，6H，H－3′，5′），3．06 （m，2H，H－2，3），2．68（s，2H，H－2CH－），2．11-1．92 （m，4H，H－NCH2CH2N－），1．06（d，J＝6．6Hz，12H，H－2C（CH3）2）；HR－ESI－MS：m/z 674．3436 for［M＋H］＋（calcd for C38H48N3O8＋，674．3436）。

1b：白色固体，产率33%，m．p．173~174℃；1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7．70（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．43（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．82（s，1H，H－5），6．55（s，1H，H－8），6．31（s，2H，H－2′，5′），5．98 （dd，J＝7．8，1．2Hz，2H，－OCH2O-），5．43（dd，J＝7．0，4．2Hz，1H，H－4），4．62（d，J＝4．5Hz，1H，H－1），4．50（dd，J＝9．2，6．9Hz，1H，H－11），3．93（dd，J＝25．3，15．9Hz，1H，H－11），3．81（s，3H，H－4′），3．76（s，6H，H－3′，5′），3．63（s，2H，Ar－CH2），3．10-2．93（m，2H，H－2，3），2．89（m，1H，N－CH－），2．70-2．51（m，2H，H－2‴′），2．38（dd，J＝9．1，6．2Hz，6H，H－2‴，6‴，1‴′），1．66-1．53m，4H，H－3‴，5‴），1．42（s，2H，H－4‴），1．05-0．93（m，6H，－C（CH3）2）．HR－ESI－MS：m/z 700．3601 for［M＋H］＋（calcd for C40H50N3O8＋，700．3592）。

1c：白色固体，产率41%，m．p．156~157℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．70（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．37（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），7．13（dd，J＝5．1，1．2Hz，1H，5‴），6．92（dd，J＝5．1，3．4Hz，1H，4‴），6．82（d，J＝3．4Hz，1H，H－3‴），6．81（d，J＝3．5Hz，1H，H－5），6．54（s，H，H－8），6．29（s，2H，H－2′，5′），5．98 （dd，J＝5．3，1．2Hz，2H，H－OCH2O－），5．41（dd，J＝6．8，4．3Hz，1H，H－4），4．62（d，J＝4．7Hz，1H，H－1），4．49（dd，J＝9．1，7．1Hz，1H，H－11），4．09（m，1H，H－11），3．83（m，3H，H－4′，H－N－CH2－Ar），3．80（s，3H，H－4′），3．75（s，6H，H－3′，5′），3．04（t，J＝6．7Hz，2H，H－2，3），2．99-2．85（m，4H，H－NCH2CH2－）；HR－ESIMS：m/z657．2279 for［M＋H］＋（calcd for C36H37N2O8S＋，657．2265）。

1d：白色固体，产率42%，m．p．181~182℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．77-7．61（m，2H，Ar），7．37（t，J＝7．3Hz，2H，Ar），6．79（s，1H，H－5），6．47（d， J＝19．8Hz，1H，H－8），6．29（s，2H，H－2′，5′），5．95（dd，J＝6．9，1．0Hz，2H，－OCH2O－），5．42（d，J＝3．6Hz，1H，H－4），4．59（d，J＝3．2Hz，1H，H－1），4．51-4．38（m，1H，H－11），3．93-3．82（m，1H，H－11），3．81-3．75（m，3H，H－4′），3．74（s，6H，H－3′，5′），3．58（s，2H，N－CH2－Ar），3．02（d，J＝9．6Hz，2H，H－2，3），2．77（d，J＝36．2Hz，4H），2．59（d，J＝18．1Hz，4H），2．54（s，3H，NCH3）．HR－ESI－MS：m/z630．2846 for［M＋H］＋（calcd for C35H40N3O8＋，630．2810）。

2a：白色固体，产率37%，m．p．138~140℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．65（d，J＝15．5Hz，1H，HHC＝），7．40（d，J＝8．3Hz，2H，H－2″，5″），7．34（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．80（s，1H，H－5），6．50（s，1H，H－8），6．40（d，J＝15．5Hz，1H，H－CH＝），6．27（s，2H，H－2′，5′），5．95（d，J＝1．1Hz，1H，－OCH2O－），5．91（d，J＝1．1Hz，1H，－OCH2O－），5．37（dd，J＝7．2，3．8Hz，1H，H－4），4．55（d，J＝4．1Hz，1H，H－1），4．50-4．36（m，1H，H－11），3．88（t，J＝9．6Hz，1H，H－11），3．78（s，3H，H－4′），3．72（s，6H，H－3′，5′），3．54（s，2H，Ar－CH2），3．06-2．95（m，2H，H－2，3），2．92（m，1H，H－N－CH－），2．42-2．29（m，2H，H－1‴），1．37（s，2H，H－2‴），1．22 （dt，J＝10．5，3．5Hz，6H，H－3‴，4‴，5‴），0．97（dd，J＝18．7，7．0Hz，6H，H－（CH3）2），0．84（t，J＝6．7Hz，3H，H－6‴）．HR－ESI－MS：m/z 684．3159 for［M＋H］＋（calcd for C40H48FN2O8＋，684．3144）。

2b：白色固体，产率39%，m．p．147~149℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．64（d，J＝15．6Hz，1H，HHC＝），7．40（d，J＝8．2Hz，2H，H－2″，5″），7．32（d，J＝8．2Hz，2H，H－3″，4″），6．80（s，1H，H－5），6．47（s，1H，H－8），6．42（d，J＝15．6Hz，1H，H－HC＝），6．27（s，2H，H－2′，5′），5．95（d，J＝1．1Hz，1H，H－OCH2O－），5．92 （d，J＝1．1Hz，1H，H－OCH2O－），5．37（d，J＝3．9Hz，1H，H－4），4．56（d，J＝3．5Hz，H，H－1），4．48-4．38（m，1H，H－11），3．8（dd，J＝12．4，7．4Hz，1H，H－11），3．77（d，J＝3．7Hz，3H，H－4′），3．73（s，6H，H－3′，5′），3．57（s，2H，H－Ar－CH2），2．99（d，J＝10．8Hz，2H，H－2，3），2．9（m，1H，N－CH（CH3）2），2．62（dd，J＝9．2，5．9Hz，2H，H－2‴′），2．40（dd，J＝8．9，5．8Hz，6H，H－2‴，6‴，1‴），1．57（dd，J＝10．7，5．4Hz，4H，H－3‴，5‴），1．41（d，J＝4．4Hz，2H，H－4‴），1．01（d，J＝6．6Hz，6H，H－（CH3）2）；R－ESI－MS：m/ z726．3767 for［M ＋H］＋（calcd for C42H52N3O8＋，726．3749）。

2c：白色固体，产率38%，m．p．165~167℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．41（d，J＝15．6Hz，1H，HHC＝），7．34（d，J＝7．8Hz，2H，H－2″，5″），7．27（d，J＝9．5Hz，2H，H－3″，4′），7．10（d，J＝5．0Hz，1H，5‴），6．86 （dd，J＝10．4，5．5Hz，3H，H－5，3‴，4‴），6．43（s，1H，H－8），6．44（d，J＝15．6Hz，1H，H－HC＝），6．27（s，2H，H－2＇，5），5．89（d，J＝12．2Hz，2H，－OCH2O－），5．34（s，1H，H－4），4．55（s，1H，H－1），4．36（s，1H，H－11），3．90（m，3H，H－11，H－NCH2－Ar），3．71（d，J＝8．4Hz，9H，H－3′，4′，5′），3．12（m，J＝6．4Hz，6H，H－2，3，N－CH2CH2－）；HR－ESI－MS：m/z 683．2433 for［M＋H］＋（calcd for C37H38N2O8＋，683．2422）。

2d：白色固体，产率30%，m．p．172～173℃；1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7．58（d，J＝15．5Hz，1H，HHC＝），7．42（d，J＝8．1Hz，2H，H－Ar），7．33（d，J＝8．1Hz，2H，H －Ar），6．79（s，1H，H －5），6．53-6．45（d，15．5，1H，H－HC＝），6．44（s，1H，H－8），6．27（s，2H，H－2″，5″），5．92（d，J＝11．9Hz，2H，H－OCH2CH2O－），5．36 （dd，J＝7．4，4．4Hz，1H，H－4），4．54（d，J＝4．6Hz，1H，H－1），4．39（t，J＝8．0Hz，1H，H－11），3．86（d，J＝12．1Hz，3H，H－4，－NCH2－Ar），3．74（d，J＝4．3Hz，3H，H－4′），3．71（s，6H，H－3′，5′），3．67-3．61（m，4H，－CH2－N－CH2－），3．14-2．99（m，2H，H－2，3），2．77（t，J＝5．6Hz，2H，N－CH2CH2－），2．53（t，J＝5．7Hz，2H），2．39 （s，4H，H－CH2－O－CH2）．HR－ESI－MS：m/z686．3090 ［M＋H］＋（calcd for C38H44N3O9＋，686．3072）。

2.2 细胞毒性测定 所测试的8个化合物均显示出不同程度的抑制Hela和抗K562的生长作用，其中1d和2b活性较强，且优于阳性对照药物依托泊苷（VP-16）。见表1。

表1 目标化合物对Hela和K562细胞增殖的抑制活性（±s,n=3）Tab 1 Inhibitory activity of target compounds against Hela celland K562 proliferation（±s,n=3）

表1 目标化合物对Hela和K562细胞增殖的抑制活性（±s,n=3）Tab 1 Inhibitory activity of target compounds against Hela celland K562 proliferation（±s,n=3）

化合物 IC50/(μmol/L）K562 Hela 1a ＞100 ＞100 1b 49.26 5.47 1c ＞100 7.16 1d 10.9 3.36 2a 3.09 82.4 2b 3.01 1.56 2c 5.34 ＞100 2d ＞100 4.78 VP-16 19.5 5.98

3 讨论

3.1 合成方法 根据化学合成中的逆推法，计划采用3种合成目标产物的方法，首先，由于4-甲酰基苯甲酸和4-甲酰基肉桂酸类化合物的甲酰基比较活泼，其羧基不能和氨基直接成酰胺，经缩合剂法或酰氯法成酰胺都失败，故选择化合物7和10为原料；其次，考虑如图2所示合成化合物1a的方法，由于中间体6属于氨基酸具有两性（酸性和碱性），既能溶于酸又能溶于碱，另外此类化合物具有溶解性差、不易分离以及反应复杂的特点，因而多次实验失败。最后设计如图2中所示路线，在氰基硼氢化钠的催化下经还原胺化，采用“一锅法”成功地合成仲胺和叔胺，其反应条件温和，后处理简单，产率高。

3.2 构效关系 化合物1d与2b比较，2b的活性较好，推测引入肉桂酰基具有较好的生物活性；化合物1d，2b对Hella和K562均显示较好的活性，提示引入异丙基可能提高细胞毒活性。以上两个系列化合物的构效关系正在进一步研究中。

[1] 刘长军，侯嵩生.抗癌活性物质鬼臼类木脂素的研究进展[J].天然产物研究与开发,1997,9(3)：81

[2] 陈毓亨.我国鬼臼类植物资源的研究[J].药学学报,1979,14(2)：101

[3] Lautens M,Fang Y Q.Synthesis of novel tetracycles via an intramolecular heck reaction with anti-hydride elimination[J].Org Lett,2003,5(20)：3679

[4] Kamal A,Tamboli J R,Vishnuvardhan M V,et al.Synthesis and anticancer activity of heteroaromatic linked 4β -amido podophyllotoxins as apoptotic inducing agents[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23(1)：273

[5] Zhang Z H,Zhang L M,Luo G,et al.Synthesis and biological evaluation of novel podophyllotoxin analogs as antitumor agents[J].J Asian Nat Prod Res,2014,16(5)：527

[6] Cho S J,Tropsha A,Suffness M,et al.Antitumor agents.163. Three-dimensional quantitative structure-activity relationship study of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin analogs using the modified CoMFA/q2-GRS approach[J].Med Chem,1996,39(7)：1383

[7] Cheng W H,Cao B,Shang H,et al.Synthesis and evaluation of novel podophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents[J]. Eur J Med Chem,2014,85：498

[8] 蒋卫华，崔爱军.肉桂酸合成方法研究进展[J].精细石油化工进展,2013,14(2)：34

[9] 段华鑫，张殊佳，周鹏.喜树碱肉桂酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究[J].有机化学,2009,29(5)：724

[10]卢娟，汪晖，卢方安.肉桂酸对胃腺癌细胞诱导分化的实验研究[J].中国药理学通报,2007,23(2)：237

（2014－11－04收稿）

Synthesis and evaluation of novel podophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents

SUN Qiang-wen1,2，WANG Jie1，CHEN Shou-qiang1，NIU Cong2，CAO Bo2,GAO Ying2,CHEN Hong1，2
（1.School of Pharmacy,Tianjin Medical University，Tianjin Key Laboratory on Technologies Enabling Development of Clinical Therapeutics and Diagnostics,Tianjin 300070，China；2.Department of Pharmacognosy，Logistic University of PAPF，Tianjin 300309，China）

Objective：To obtain novel podophyllotoxin derivatives with higher efficiency,lower toxicity and anti-multi-drug resistance.Methods：Derivatives of 4-formyl benzoicacid and 4-formyl-cinnamic acid in C-4 position of 4β-amino-pipodophyllotoxin were introduced;Hela cells and K562 were used to evaluate pharmacological activity in vitro.Results：Eight compounds by different methods were obtained,and all compounds were confirmed by MS and1HNMR validation.The compounds 1b,1d,2a and 2b had a good drug resistance in both Hela and K562 cell line.Conclusion：At C-4 position,podophyllotoxin introduced 4-formyl-benzoyl derivatives and 4-formyl-cinnamic acid derivatives can increase antitumor activities.

podophyllotoxin;benzoic acid;cinnamic acid;antitumor activity in vitro

R9

A

1006－8147（2015）04-0282-05

国家自然科学基金资助项目（30873363）；天津市应用基础项目基金资助（08JCYBJC070000）

孙强稳（1990-），男，硕士在读，研究方向：天然产物结构改造；通信作者：陈虹，E-mail:chenhongtian06@163.com。