T2DM患者下肢动脉病变与细胞间黏附分子-1及胰岛素抵抗的相关性研究

王怡　张美喜　张芳　王锐

T2DM患者下肢动脉病变与细胞间黏附分子-1及胰岛素抵抗的相关性研究

王怡张美喜张芳王锐

【摘要】目的探讨2型糖尿病( T2DM)患者下肢动脉病变与细胞间黏附分子-1( ICAM-1)及胰岛素抵抗的关系。方法T2DM患者196例，根据下肢动脉病变的判断标准，将其中伴有下肢动脉病变的124例患者作为病例组，不伴有下肢动脉病变的72例患者作为对照组，采用彩色多普勒超声对确诊的T2DM患者下肢血管进行检测，并测定其身高、腰围、臀围及血压，检测血糖、血脂及ICAM-1。结果T2DM下肢病变者的年龄、腰/臀比、胰岛素抵抗指数( HOMA-IR)、SBP、总胆固醇及ICAM-1明显高于无下肢病变者( P＜0．05)。单因素分析显示，T2DM患者年龄、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平与下肢动脉病变的发生有关;多因素分析显示HOMA-IR及ICAM-1水平是T2DM患者下肢动脉病变的独立危险因素。结论HOMA-IR及ICAM-1水平与T2DM下肢动脉病变有密切相关性。

【关键词】下肢动脉病变;细胞间黏附分子-1;胰岛素抵抗

作者单位: 066000河北省秦皇岛市第一医院超声二科(王怡、王芳)，内分泌科(王锐) ;河北省秦皇岛市中医医院超声科(张美喜)

糖尿病下肢动脉病变属于动脉硬化性疾病，是2型糖尿病( T2DM)主要的慢性并发症之一，其患病率较非糖尿病者高20倍，严重影响患者生活质量，是导致糖尿病足病、坏疽，甚至截肢的主要原因，给患者及社会带来严重的经济负担。而患者一旦出现静息痛、间歇性跛行乃至缺血性坏疽等下肢缺血的临床症状，治疗困难，预后差，因此，明确糖尿病下肢动脉病变危险因素，及早发现、治疗意义重大。目前T2DM引起大血管病变的机制尚未完全阐明，其发生与多种因素有关，目前已知可能的因素有吸烟、大量饮酒、体力运动减少、肥胖、高血压、血脂异常等，近年来逐渐形成的炎症学说认为，炎性因子引起的血管内皮炎性反应可能在糖尿病尤其是血管病变的发生、发展中具有重要作用，但以上研究结果不尽一致。胰岛素抵抗( IR)是T2DM的始动因子及主要病理生理缺陷，是动脉粥样硬化的发病机制之一。近年研究显示，细胞间黏附分子-1( intercellular adhesion moleeule-1，ICAM-1)是反映内皮功能障碍的标志物，黏附分子所介导白细胞粘附和迁移是动脉粥样硬化的最早期病理改变，可能是大血管病变的基本环节［1］。我们对196例T2DM患者胰岛素抵抗、ICAM-1水平及其他相关指标进行检测，探讨其与T2DM下肢大血管病变的关系，报告如下。

1　资料与方法

1．1一般资料2008年3月至2013年3月秦皇岛市第一医院内分泌科门诊及病房就诊的T2DM患者196例，男138例，女58例;平均年龄( 60±12)岁。诊断符合1999年WHO糖尿病诊断及分类标准，并排除: ( 1)糖尿病相关的其他内分泌疾病及糖尿病急性并发症; ( 2)感染性疾病; ( 3)恶性肿瘤; ( 4)自身免疫性疾病; ( 5)伴有血液系统疾病; ( 6)严重肝肾功能不全等; ( 7)颈动脉内膜切除及(或)颈动脉狭窄支架腔内置入术病史。根据动脉硬化标准，将其中伴有下肢动脉病变的患者作为病例组，不伴有下肢动脉病变的患者作为对照组。病例组124例，男83例，女41例;平均年龄( 64±10)岁，对照组72例，男55例，女17 例;平均年龄( 59±12)岁。2组临床及检测指标比较，差异无统计学意义( P＜0．05)。见表1。

表1　2组临床及检测指标比较　珋x±s

1．2方法

1．2．1血压、腰围、臀围的检测:患者血压测量前半小时避免吸烟、饮用含咖啡因的饮料及剧烈运动，患者先静坐休息5 min后，测量3次坐位血压，取平均值。清晨7∶00～8∶00空腹测量腰围、臀围2次，取平均值，计

算腰/臀比。以上检测均由专人进行。

1．2．2下肢血管超声检测:采用飞利浦IU22彩色多谱勒超声诊断仪，患者取仰卧位，探查患者双侧股动脉、腘动脉、胫动脉、足背动脉，测量内膜厚度、血管内径，检测血流频谱、血流峰值流速等。

1．2．3实验室检:患者禁食12 h，次日清晨空腹抽取静脉血，用改良的己糖激酶法检测空腹血糖( FBG)空及餐后2 h血糖( 2hPBG) ;酶法日立7170A全自动生化分析仪检测三酰甘油( TG)、总胆固醇( TC)、高密度脂蛋白胆固醇( HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇( LDLC) ; ELISA法、美国USCNLIFE公司提供的试剂盒及美国BIO-RAD680型全自动酶标仪检测细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1)。计算胰岛素抵抗指数( HOMA-IR) = ( TI×FPG) /22．5。

1．2．4下肢动脉病变的诊断标准［2］:①动脉内膜厚度≥1 mm;②内膜不厚但回声增强;③斑块(单发、多发、弥漫) ;④狭窄。根据以上标准评价病变程度:①无上述情况者为无血管病变;②符合一种情况者为轻度血管;③两种为中度;④三种及以上者为重度。

1．3统计学分析应用SPSS 13．0统计软件，计量资料以珋x±s表示，采用t检验和q检验，计数资料采用χ2检验;单因素分析采用Pearson相关分析，多因素分析采用logistic回归分析，P＜0．05为差异有统计学意义。

2　结果

2．1下肢动脉病变与各指标相关性分析患者的年龄( r = 0．476，P = 0．000)、SBP( r = 0．458，P = 0．000)、腰/臀比( r =0．488，P =0．000)、胰岛素抵抗指数( HOMA-IR) ( r = 0．377，P = 0．000)、TC( r = 0．334，P =0．000、ICAM-1( r =0．386，P =0．000)水与下肢动脉病变呈正相关( P＜0．01)，患者性别比、舒张压、FBG、FINS、TG、HDL-C、LDL-C与下肢动脉病变无明显关系( P＞0．05)。

2．2不同程度下肢动脉病变组HOMA-IR及sICAM-1比较对124例下肢血管病变者按多普勒超声不同表现分为轻度血管病变组33例，中度血管病变组56例，重度血管病变组35例。3组HOMA-IR及sICAM-1比较，中度病变组HOMA-IR及sICAM-1较轻度病变组增高( P＜0．05)，重度病变组HOMA-IR及sICAM-1较轻度病变组增高( P＜0．01)，重度病变组HOMAIR及sICAM-1较中度病变组增高( P＜0．01)。见表2。

2．3下肢动脉病变与各指标Logistic回归分析多因素分析以是否伴有下肢动脉病变为因变量，将年龄、性别比、腰/臀比、BP、FBP、2 hFBG、FINS、HOMA-IR以及TG、TC、sICAM-1等因素作为自变量，引入Logistic回归模型进行Logistic回归分析。按α=0．05的显著性水准，sICAM-1及HOMA-IR进入了Logistic回归方程。说明sICAM-1水平及HOMA-IR增高是2型糖尿病颈动脉病变的独立危险因素。见表3。

表2　不同程度下肢动脉病变组HOMA-IR及sICAM-1比较

表3　下肢动脉病变与各指标Logistic回归分析

3　讨论

糖尿病下肢动脉病变是糖尿病慢性并发症之一，其病理改变为动脉粥样硬化，病变早期常无症状，主要是血管内膜不规则增厚、粥样硬化斑块形成，管壁顺应性降低，进而致管腔进一步狭窄，继发血栓形成、闭塞，可导致足部坏疽，治疗困难，多需要截肢，给患者造成极大痛苦。因此，早期预防下肢动脉病变具有重要意义。

IR是T2DM和动脉粥样硬化发病的重要病理生理基础，在众多血管疾病的发生、发展中处于核心地位。IR是指胰岛素在促进机体对葡萄糖摄取和利用方面受损，使机体对胰岛素产生抵抗，自我调节机制使其胰岛B细胞分泌比正常情况多几倍甚至十几倍的胰岛素以使血糖维持在一个较正常的水平，也就是高胰岛素血症。目前常以HOMA-IR作为评估IR程度的常用指标，HOMA-IR越高，胰岛素敏感性越低，胰岛素抵抗也就越严重。许多研究表明，T2DM合并大血管病变的患者存在血浆胰岛素水平增高和胰岛素敏感性的减低［3］，Steven等［4］的前瞻性研究显示，T2DM患者动脉粥样硬化的亚临床表现随IR指数增高而表现更加明显，而IR指数相对低的患者则表现不明显。本研究单因素分析中表明，下肢动脉病变组HOMA-IR较无下肢动脉病变组明显增高( P＜0．01)，差异有统计学意义;根据下肢动脉病变程度不同进行分组比较，随着下肢动脉病变程度的加重，HOMA-IR逐渐增加，各组间比较差异有统计学意义( P＜0．05)。多因素分析显示HOMA-IR是T2DM患者下肢动脉病变的独立危险因素，与Steven等［4］研究一致。胰岛素作用敏

感或无抵抗的状态下，能够使血小板对前列环素敏感，延缓动脉病变，胰岛素可以拮抗抑血小板的活性，IR可通过多种方式导致糖尿病动脉粥样硬化的发生。高胰岛素血症可通过自身的生长刺激作用和刺激其他生长因子而刺激动脉平滑肌及结缔组织增生，加速血管粥样硬化［5］。此外IR可以缓慢、轻微地开启机体的免疫系统，使机体处于低程度的应激状态，诱发机体出现持续、轻微的慢性炎症，从而引起动脉粥样硬化［6］。

ICAM-1属于免疫球蛋白超家族成员，是一种跨膜的单链糖蛋白，血管内皮细胞、白细胞、上皮细胞等多种细胞可以表达ICAM-1，而其中最强的是血管内皮细胞。sICAM-1是由表达于细胞表面的ICAM-1脱落入血液而成。ICAM-1的量可通过测定sICAM-1的浓度间接反映。动物研究显示，糖尿病大鼠血清中ICAM-1水平较之于健康大鼠明显增高［7］。Altannavch等［8］研究表明，高血糖可以使内皮细胞活化，细胞黏附分子增加，细胞间的黏附作用增强。在正常情况下ICAM-1仅有低水平表达，在受到刺激后增多。糖尿病大血管病变患者血ICAM-1增高可能是由于慢性糖尿病状态时，高血糖、胰岛素敏感性降低及胰岛素抵抗等所致的血压增高、血清CRP增高、血管内皮损伤等原因所致。Tang等［9］的研究提示，ICAM-1是冠状动脉粥样硬化的生化标记物。Smith等［10］进行为期5年的前瞻性研究发现，在无大血管病变、高血压、肾衰等并发症的28 例T2DM患者中，最终有11例患者发展成大血管病变并且发生大血管病变的患者sICAM-1水平较无大血管病变者显著增高，表明sICAM-1是促进T2DM患者大血管病变的重要因素，血sICAM-1水平可预测其大血管并发症的发生。本研究单因素分析显示，T2DM合并下肢动脉病变组sICAM-1水平低于无合并下肢动脉病变组。根据下肢动脉病变程度不同进行分组比较，随着下肢动脉病变程度的加重，sICAM-1水平逐渐增加，各组间比较差异有统计学意义( P＜0．05)。以下肢动脉病变有无为应变量，行多因素回归分析显示，sICAM-1进入回归方程，sICAM-1水平为T2DM大血管病变的独立危险因素，与Smith等［10］研究相一致。细胞黏附分子在活性内皮细胞上的表达是循环白细胞聚集、浸润引起局部组织损伤和炎性反应的关键。sICAM-1可以粘合内皮细胞与单核细胞，产生各种细胞趋化因子，表达更多的细胞炎性因子，使大量的单核细胞进入斑块，对动脉病变的发生和发展起到促进作用［11］。血循环中黏附分子的量与斑块局部黏附分子量有很强的相关性，血循环中黏附分子量的水平可以较好地反映局部斑块处黏附分子的水平。而许多研究表明，在破裂的动脉斑块处，细胞黏附分子表达增多，使更多的白细胞在血管壁上滚动、黏附并穿过内皮细胞进入内皮下，导致斑块不稳定［12］。可见ICAM-1与下肢动脉硬化斑块的形成及斑块的稳定性均有关，间接反映出糖尿病患者下肢动脉粥样硬化的严重程度，可能会成为预测糖尿病患者血管病变的有效因子。

总之，本研究显示，T2DM患者的下肢动脉病变与其年龄、腰/臀比、HOMA-IR、SBP、TC及ICAM-1水平有关，ICAM-1增高以及IR可能是其下肢动脉病变的独立危险因素。因此，T2DM积极控制体重、控制血糖、有效降压、降脂、有效减轻胰岛素抵抗对于延缓患者下肢血管病变可能有所帮助，同时，临床上对患者测定血清ICAM-1可能有助于早期预测糖尿病大血管病变的发生与发展。

参考文献

1曾芙蓉，都健，崔丽娟．血清SICAM-1、SVCAM-1表达与代谢综合征及其组分的关系．中围糖尿病杂志，2008，16: 144-146．

2潘长玉，高研，袁申元，等．2型糖尿病下肢血管病变发生率及相关因素调查．中国糖尿病杂志，2001，9: 323-326．

3陈春莲，易玉芳，王志成．2型糖尿病患者血清chemerin和C反应蛋白水平及胰岛素抵抗与大血管病变相关性研究．中国全科医学，2013，16: 2438-2440．

4Steven M，Haffer MD，Leena MD，et al．Insulin-resistant prediabetic have more atherogenic risk factors than in sulin-sensitive prediabetic subjects: implications forpreventing coronary heart dis-ense during the prediabetic state．Circulation，2000，101: 975-980．

5望天琪，李振华，刘幼硕，等．老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化与胰岛素抵抗的相关性分析．中华老年医学杂志，2013，32: 504-506．

6David F，James H．Effect s of progestin dose and time since menopause on endometrial bleeding with continuous combined hormone replacement therapy．Obstet Gynecol，2002，95: 17-18．

7何媛媛，李素梅，陈燕，等．罗格列酮对糖尿病大鼠血中细胞间黏附分子-1的影响．中国临床保健杂志，2008，11: 70-72．

8Altannavch TS，Roubalova K，Kucera P，et al．Effect of high glucose concentrations on expression of ELAM-1，VCAM-1 and ICAM-1 in HUVEC with and without cytokine activation．Physiol Res，2004，53: 77-82．

9Tang W，Pankow JS，Can JJ，el al．Associationof sICAM-1 and MCP-1 with coronary artery calcification in families enriched for comnary heart disease or hypertension: the NHLBI Family Heart Study．BMC Cardiovase Disord，2007，7: 30．

10Smith CW，Marlin SD，Rohlein R，et al．Cooperative interaction of LFA and Mac-1 with intercellular adhesion molecule-1 in facilitating adherence and transendothelial migration of neutrophils invitro．J Clin Invest，1989，83: 2008-2017．

11谭擎缨，王静，阮芸，等．2型糖尿病患者可溶性细胞间和血管细胞粘附分子1及CRP与下肢血管病变的关系．中华全科医师杂志，2013，12: 612-615．

12Buschard K，Blomqvist M，Osterbve T，et al．Involvement of sulfatide in beta cells and type 1 and type 2 diabetes．Diabetoloqia，2005，48: 1957-1962．

·论著·

收稿日期:( 2014－09－16)

通讯作者:王锐，066000河北省秦皇岛市第一医院内分泌科; E-mail: sljwr@163．com

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．04．013

【中图分类号】R 587．1

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386( 2015) 04－0519－03