MTHFR-C677T基因多态性－抑郁症治疗的新思路

刘婉婉，董宪喆，刘　屏(.中国人民解放军总医院临床药理研究室，北京　00853;2.天津中医药大学，天津　300037)



MTHFR-C677T基因多态性－抑郁症治疗的新思路

刘婉婉1，2，董宪喆1，刘屏1
(1.中国人民解放军总医院临床药理研究室，北京100853;2.天津中医药大学，天津300037)

中国图书分类号: R-05; R345.44; R394.2; R749.42

摘要:遗传因素在抑郁症的发病机制中起着重要的作用。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢的关键酶之一，参与阿尔茨海默病、抑郁症等神经精神类疾病的发生。MTHFR-C677T基因突变引起酶耐热性和活性降低，导致叶酸水平降低，血浆同型半胱氨酸(Hcy)浓度升高，造成中枢神经元和微血管的损害，影响中枢神经递质的合成以及中枢神经系统中生物胺类和磷脂类的甲基化，诱发抑郁症等多种神经精神类疾病。该文从MTHFR基因突变及功能、叶酸缺乏、血浆Hcy水平升高、MTHFR-C677T基因多态性等方面，综述了近年来有关MTHFR-C677T基因多态性与抑郁症关系的研究进展，希望以此为抑郁症的治疗带来新的思考，供同行参考。

关键词:遗传因素; MTHFR-C677T基因突变; Hcy;叶酸;神经递质;抑郁症网络出版时间:2015－6－5 11:22网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.006.html

刘屏(1956－)，女，博士，研究员，博士生导师，研究方向:天然物质及药理活性，通讯作者，Tel: 010-66936676，E-mail: liuping301@126.com

抑郁症是一种复杂疾病，目前其病因虽然仍不明确，但可以肯定的是它的发生与生物、心理和社会因素都密切相关，是遗传、神经内分泌等内因和环境、应激等外因共同作用的结果，抑郁症的生物－心理－社会病因学模式已被普遍认同。应激和环境等不良事件会影响抑郁症的发病，但并不是所有经历不良事件的人都会患抑郁症。最新研究显示，基因多态性可以部分解释为什么抑郁症的发病风险会因人而异。抑郁症往往伴随机体注意力、记忆力、思维分析能力和感觉知觉等认知功能障碍，研究显示，基因多态性与人体老龄化过程中的认知功能下降有关［1］。自1994年Goyette等首次将人类MTHFR基因成功克隆并定位以来，MTHFR基因及其多态性的研究引起了人们的广泛关注。研究最多的关于MTHFR基因和神经精神类疾病关系的基因多态性有两个: ①677位核苷酸的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置换;②1298位核苷酸的腺苷酸(A)被胞嘧啶(C)置换［2］。通过对包含1 280例受试抑郁患者和10 429例对照的10个Meta分析表明，与MTHFR-C677T基因型为野生型CC的受试者相比，MTHFR-C677T基因型为TT纯合子的受试者患有抑郁症的概率大大增加［3］。

1　亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因突变及功能

人类亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因位于1号染色体短臂末端(1p36.3)，MTHFR-C677T基因突变是该基因677位密码子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)置换，从而使编码的丙氨酸被缬氨酸替代。研究表明MTHFR-C677T是常见的MTHFR单核苷酸多态性基因，C677T位于MTHFR催化区域，这种功能性的突变直接影响MTHFR酶的活性和耐热性，表现为不同程度的酶活性和耐热性降低，与CC野生型相比，TT纯合子型活性降低70%，TC杂合子型活性降低35%。

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢的一个关键酶，参与一碳代谢的重要途径。一碳代谢过程在多种生化过程中发挥重要作用，包括机体氧化应激的调节，为DNA、蛋白质、大脑磷脂类以及神经递质的甲基化提供甲基［4］，参与中枢神经递质的合成和释放，而中枢神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)参与抑郁症的发病机制。MTHFR的主要生化功能是催化还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酶磷酸(NADPH)介导的从5，10-亚甲基四氢叶酸(5，10mTHF)到5-甲基四氢叶酸(5mTHF)的还原反应。5-甲基四氢叶酸(5mTHF)是机体组织和血清叶酸的主要存在形式，在Hcy转化为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)时提供甲基团，是大脑甲基化反应的主要甲基供体，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤、嘧啶、中枢神经递质、胆碱和胆酸的生物合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基，影响DNA代谢等。动物实验和临床研究均证实参与一碳代谢的成分影响大脑的发育和功能。参与一碳循环的化学成分及其对中枢神经系统的作用如Fig 1所示。

抑郁症是一种临床异质性疾病，其发病机制与多种基因和环境因素的相互作用有关。2008年，Kim等通过研究证实，MTHFR-C677T基因多态性可能与抑郁症的发病相关，原因是其导致机体叶酸缺乏和Hcy水平升高，二者均是诱发抑郁症的危险因素，流行病学调查亦显示，体内叶酸水平降低和Hcy水平升高与包括脑卒中、阿尔茨海默病和抑郁症在内的神经退行性病变和神经精神类疾病相关。

2　机体叶酸缺乏与抑郁症的关系

研究表明，机体叶酸代谢状况与抑郁症的发生相关，其影响作用是通过直接作用于神经元的细胞膜或者通过影响中枢神经递质合成的甲基转移反应实现。叶酸可通过多种生物机制影响中枢神经系统中调节情绪的代谢通路，如参与5-羟色胺的代谢途径，影响机体5-羟色胺的水平。动物实验表明，叶酸中的巯基二肽半胱氨酸-甘氨酸二肽(Cys-Gly)与动物模型的自发活动和静止相关，Cys-Gly是N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体的配体，参与抑郁症的发生，通过补充叶酸可以治疗人为诱导的叶酸缺乏综合征(失眠，易激惹，记忆力缺损和疲劳)，具有减轻抑郁症状的作用。早期研究证实，与正常对照相比，重症抑郁患者血清、血浆及红细胞叶酸水平均降低。体内低水平叶酸会导致抗抑郁药效降低，增加抑郁复发的风险，延缓患者抑郁症状的改善。叶酸补充疗法可提高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的药效，对抗产后21个月的抑郁症的发生，而且这种抗抑郁作用在MTHFR-C677T基因型为TT纯合子的受试孕妇中更明显［5］。多项研究表明，女性怀孕期间叶酸缺乏可导致胎儿神经发育异常，由此可引发老年期神经精神类疾病［6－8］，叶酸代谢异常及MTHFR-C677T基因多态性与情感障碍等神经精神类疾病的发病机制密切相关［3，9］。

Fig 1　Effect of MTHFR 677C/T polymorphism on one-carbon metabolism

目前，关于叶酸和抑郁症关系的研究均表明，体内叶酸水平降低与抑郁症相关，可导致重症抑郁症病程延长以及治疗效果不明显，与老年抑郁症的发生也存在一定程度的相关性。从生物化学的研究角度及体外实验均表明，叶酸缺乏可增加患抑郁症的风险，叶酸代谢过程与生物蝶呤依赖性的中枢神经递质(NE、5-HT、DA)的合成以及中枢神经系统中生物胺类和磷脂类的甲基化相关，而这些神经递质在抑郁症的发生发展中发挥重要作用。

3　血浆同型半胱氨酸水平升高与抑郁症的关系

高同型半胱氨酸血症是阿尔茨海默病、帕金森综合症、抑郁症和认知障碍等多种疾病的独立危险因素［10］，机体血浆总同型半胱氨酸水平对抑郁症发病的影响，主要是通过同型半胱氨酸及其代谢产物对中枢神经系统NMDA受体的直接毒性发挥作用，或者是通过S-腺苷同型半胱氨酸抑制中枢神经递质和磷脂的甲基化来实现。同型半胱氨酸甲基化后生成甲硫氨酸(Met)，Met是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的前体，SAM直接参与中枢多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)等神经递质的合成，在抑郁症的发病机制中发挥重要作用。临床试验也证明，在治疗抑郁症的过程中，SAM的效果优于安慰剂。另外，血浆同型半胱氨酸水平升高对大脑多巴胺能神经元产生兴奋性毒性，而多巴胺能神经功能紊乱与抑郁症的发病密切相关，同型半胱氨酸对大脑神经元和微血管的损害也可诱发老年抑郁，痴呆以及认知功能障碍等级联反应。病例对照研究发现，老年抑郁症患者血浆同型半胱氨酸水平比正常人或其他神经类疾病患者高。对美国年龄超过50岁的老人的全国代表性样本进行横向研究表明，血浆同型半胱氨酸水平升高可使老年抑郁患者的抑郁症状加重［11］。以3 752名年龄超过70岁的老人为研究对象的横向研究亦表明，受试者血浆同型半胱氨酸水平升高增加患抑郁症的几率;挪威的一项横向研究亦显示，医院抑郁和焦虑量表的子量表评分大于7分的抑郁症受试者血浆同型半胱氨酸水平升高［12］。而且，血浆同型半胱氨酸水平升高与抑郁症之间的关系部分受到脑白质病变的调控，脑白质病变干扰细胞甲基化，影响中枢神经递质如NE、5-HT和DA的合成和代谢，而这些神经递质在抑郁症的发病机制中发挥重要作用。目前研究提示，Hcy水平可作为抑郁症的预测因子，检测Hcy水平及治疗高Hcy血症，有利于及早防治或延缓病变的发生发展。

4　MTHFR-C677　T基因多态性与抑郁症及其治疗之间的关系

4.1 MTHFR-C677T基因多态性参与神经精神类疾病共有的基因易损性MTHFR是调节一碳代谢的关键酶之一，MTHFR-C677T基因多态性可改变酶的耐热性，降低酶的活性，增加机体氧化应激。MTHFR基因的这种不耐热突变可能成为机体不耐氧化应激损伤的基因易损因素，酶活性降低导致机体重要的甲基化反应的甲基供应减少，包括谷胱甘肽的生成和中枢神经递质的合成。家族和双生子研究证实，精神类疾病中存在共有的基因易损性，其生物学机制可能是通过影响DNA的合成及甲基化以及中枢神经递质的代谢来实现的［13］。MTHFR-C677T基因多态性介导精神分裂症、双向情感障碍、单向情感障碍共同的基因易损性，参与这些精神类疾病的病理生理机制中的表观遗传现象。一项包括9 648例受试患者和19 854例正常对照的Meta分析结果显示，MTHFRC677T基因型为TT纯合子和携带T等位基因的受试者患有重症精神类疾病(精神分裂症、双向情感障碍、单向情感障碍)的风险大大增加，这一结果与精神类疾病中存在与MTHFR基因多态性相关的共同基因易损性的假设相一致［14］。

4.2 MTHFR-C677T基因多态性影响抑郁症的发生

MTHFR基因C677T多态性可降低MTHFR酶的活性，并因此影响到体内叶酸的分布和同型半胱氨酸的二次甲基化，间接参与抑郁症的发生发展。研究证实，MTHFR酶活性降低可阻碍一碳代谢途径，进而影响抑郁症和精神分裂症的发病机制。MTHFR-C677T基因多态性与重度抑郁症和双向情感障碍相关，MTHFR-C677T基因型为TT纯合子的人群患抑郁症、双向情感障碍和精神分裂症的风险大大增加。统计学分析显示，TT纯合子的受试者OR值明显大于携带CC纯合子的受试者，具有明显临床抑郁症状的受试者大多为MTHFRTT基因型，与携带MTHFR CT或CC基因型的受试者相比，携带MTHFR TT基因型的受试者血浆同型半胱氨酸水平升高，直接引起神经元和内皮细胞的细胞毒性，导致去甲肾上腺素合成过程中的关键甲基化代谢路径发生障碍，使得受试者更易患抑郁症［14］。MTHFR-TT基因型的受试者体内5-甲基四氢叶酸(5mTHF)水平降低，可导致S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平降低，尤其当叶酸摄入量减少时，作用更明显。分别以波兰成年人和绝经后妇女为研究对象的研究显示，MTHFR-C677T基因TT纯合子与抑郁症的发生相关，与MTHFR C/C和MTHFR C/T基因型相比，MTHFR T/T基因型与血浆同型半胱氨酸水平升高的相关性最大［15］。研究证实，MTHFR 677TT纯合子基因型增加了患有抑郁症的风险，在亚洲人、白种人和老年受试者中，MTHFR-C677T基因中T等位基因的突变与抑郁症的发生有很大关系，且与白种人相比，亚洲人群中的相关性更明显［16］。一项包含224例受试者的临床实验表明，MTHFR-C677T基因多态性为TT纯合子的患病率是11%，而CT杂合子和CC野生型的患病率分别是47%和41%［17］。

4.3 MTHFR-C677T基因多态性与抑郁症发生前经历的应激性生活事件相关偏头痛等躯体障碍和孤独等心境障碍均属于影响抑郁症发病的应激性生活事件，研究显示，基因多态性与抑郁症发生前经历的应激性生活事件相关。在老年受试者中，抑郁和孤独常常相伴发生，Lan等［18］通过研究首次表明，在认知功能正常的老年人中MTHFR-C677T基因多态性与孤独相关。存在躯体障碍(类风湿性关节炎、慢性咳嗽及哮喘、视力障碍、耳聋、偏头痛等)的老年人抑郁症的发生率与MTHFR-C677T基因多态性密切相关，基因型为TT纯合子的老年躯体障碍者的抑郁症发病率高于基因型为CC纯合子和CT杂合子的老年人，且发生躯体障碍的数量与抑郁症的严重程度呈正比。还有研究显示，抑郁症和偏头痛的发生均存在遗传背景，二者均与MTHFR-C677T基因多态性相关，有先兆症状的偏头痛和无先兆症状的偏头痛常与抑郁症相伴发生，可有助于临床抑郁症的诊断和治疗。通过15 个meta分析研究结果表明，MTHFR-C677T基因多态性与抑郁症研究对象的偏头痛相关，TT基因纯合子与有先兆症状的偏头痛的相关性最大［19］。同型半胱氨酸作为兴奋性的氨基酸影响偏头痛的发生，有先兆症状的偏头痛患者血浆同型半胱氨酸水平升高。

4.4 MTHFR-C677T基因多态性影响重症抑郁症的发生

重症抑郁症的发生和复发是一个复杂过程，是基因和环境应激相互作用的结果［20－22］，生物学研究显示，在重症抑郁症的易感人群和非易感人群以及他们健康的家庭成员中，如果去除遗传易感特性，病理生理障碍可先于重症抑郁症症状的发生而存在，因此，受试人群的内在基因表型与重症抑郁症的发生相关［23］。最近调查显示，对环境应激的遗传易感性与重症抑郁症的发生相关，抑郁发作近期的不良生活事件、日常的争吵和压力均增加了重症抑郁症发生和复发的风险［24］。童年时期受虐与压力敏感性增加等大脑长期严重的认知功能和生物学功能损害相关。多项研究显示，童年创伤和压力可通过甲基化介导的抑郁基因表达的改变而影响重症抑郁症的发生［25－27］。童年创伤后的重症抑郁症的发生受MTHFR-C677T基因多态性的影响，且这种影响作用不随年龄、性别和抗抑郁药的使用而改变，在经历童年生活压力的受试者中，MTHFR基因多态性是抑郁症发生的危险因素。携带TT基因表型的受试者，童年创伤造成的抑郁症状更加明显。携带T等位基因的受试者发生抑郁症的几率增加，并且童年创伤后的重症抑郁症的复发率也增加［28］。在一项研究MTHFR基因多态性和自杀关系的报道中发现，对照组中MTHFR-C677T基因型TT纯合子与贝克抑郁量表评分大于19的中、重度抑郁症相关［29］。

4.5 MTHFR-C677T基因多态性与抑郁症治疗的相关性研究关于MTHFR-C677T基因多态性对抗抑郁药效的影响的研究鲜有报导。研究表明，MTHFR基因的特殊基因型与抗抑郁药的治疗效果相关，在男性受试组和阳性药(SNRIs)对照组中，基因型为A-C单元型(rs1801131，rs1801133)的受试者显示了较好的抗抑郁药效［30］。在基因型为MTHFRC677T-TT纯合子的孕妇中，叶酸补充疗法对机体叶酸循环和同型半胱氨酸的水平影响最大，可明显降低产后21个月的产后抑郁量表得分，怀孕期间补充叶酸能够减轻产后8～21个月期间的抑郁症状，这在MTHFR-C677T基因型为TT纯合子的孕妇中尤为明显［5］。一项小样本量(224例)的临床研究表明，MTHFR-C677T基因型为CC、CT和TT的受试组之间的氟西汀治愈率差异无显著性(Fisher’s检验)，但受试者的汉密尔顿抑郁量表得分均明显降低(Wilcoxon检验)［17］。另有临床研究显示，MTHFR-C677T基因型为CC纯合子的患者服用西酞普兰后汉密尔顿抑郁量表得分降低最显著［31］。在一项以南非抑郁患者为对象的研究中，基因型为T等位基因的患者比C等位基因的身体质量指数增加9.2%。然而，MTHFR-C677T与抗抑郁药效之间更为确切的关系还需要更大样本量的研究。

5　结语

MTHFR-C677T基因多态性通过影响一碳代谢过程参与抑郁症的发生，MTHFR-C677T基因多态性导致MTHFR酶活性的改变，影响机体叶酸和同型半胱氨酸的水平，干扰中枢神经递质的合成和代谢，参与抑郁症的发病机制和临床诊断治疗，影响老年抑郁症的发病率以及重症抑郁症的临床症状、愈后和复发。因此，MTHFR-C677T基因多态性可能成为全面深入研究抑郁症的发病机制和治疗方法的重要依据之一，临床治疗前，可以先明确患者的基因型，针对不同的基因型设计不同的治疗方案。也有学者认为，MTHFR-C677T基因多态性与抑郁症无关［32］，出现这种矛盾结果的原因可能是抑郁症的诊断标准不一致，或者是研究对象的年龄、性别、种族及生长环境不同，临床试验及流行病学调查等研究方法不同也会造成结果的偏差。为了得到MTHFR-C677T基因多态性和抑郁症之间更为直接的相互关系，未来的研究应该包括足够样本量的随机双盲试验，还应该阐明参与生物甲基化的其他化学成分，以及维生素B、一碳代谢产物和抑郁症之间的量效关系，还应该通过足够样本量的调研，全面探究MTHFR-C677T基因多态性与各种抗抑郁药药效之间的关系，以此为临床治疗抑郁症带来新思路。

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MTHFR 677C/T polymorphism-new ideas about depressive disorder treatment
LIU Wan-wan1，2，DONG Xian-zhe1，LIU Ping1

(1.Dept of Clinical Pharmacology，Center of Pharmacy，Chinese PLA General Hospital，
Beijing 100853，China; 2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300037，China)

Abstract:It has been confirmed that genetic factor plays an important role in the pathogenesis of depression.MTHFR is one of the key enzymes in folate and homocysteine(Hcy)metabolism which participates in Alzheimer’s disease，depression and other mental illnesses.MTHFR-677C/T polymorphism causes the decrease of enzyme activity and heat resistance，which will lead to lower folate and elevated plasmal Hcy concentration.All of these results put together will cause the central neuronal damage and microvascular damage and affect the synthesis of central neurotransmitter and methylation of biogenic amines and phospholipids in the central nervous system，which will eventually induce various mental illnesses like depression，etc.This article reviews the research advancement in the relationship between MTHFR-677C/T polymorphism and depression in recent years on the basis of MTHFR gene mutation and function，lack of folic acid，elevated plasma homocysteine levels and the MTHFR-C677T polymorphism.Based on which we hope to bring new ideas about treatment of depression.

Key words:genetic factor; MTHFR-677C/T polymorphism; Hcy; folate; neurotransmitter; depression

作者简介:刘婉婉(1987－)，女，硕士生，研究方向:神经精神药理学，E-mail: liuwanwan888@163.com;

基金项目:国家自然科学基金资助项目(No 81173430)

收稿日期:2015－02－27，修回日期:2015－04－31

文献标志码:A

文章编号:1001－1978(2015)07－0915－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.006