MicroRNAs在呼吸系统疾病预防和治疗中的研究进展

刘晓丽，王如峰，胡秀华(北京中医药大学基础医学院生物教研室，北京　100029)



MicroRNAs在呼吸系统疾病预防和治疗中的研究进展

刘晓丽，王如峰，胡秀华
(北京中医药大学基础医学院生物教研室，北京100029)

中国图书分类号: R-05; R342.2; R56; R563.13; R562.25; R563; R521; R734.2

摘要:近年来，由于空气质量下降，环境中的有害因子增加，呼吸系统疾病的发病率逐年升高，其预防和治疗成为目前关注的重点。研究表明MicroRNA参与多种呼吸系统疾病的预防和治疗，包括病毒感染性呼吸道疾病、肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结核以及肺部肿瘤。MicroRNA的上调和下调可有效地调节这些疾病的生物学过程，提示MicroRNA在呼吸系统疾病预防和治疗过程中起着重要的作用。综合分析近年来关于呼吸系统疾病与MicroRNA的研究报道，探讨MicroRNA在治疗和预防呼吸系统疾病中的作用，为呼吸道疾病的治疗和预防提供新的药物靶点。

关键词:微小RNA;病毒感染性呼吸道疾病;肺纤维化;哮喘;慢性阻塞性肺病;肺结核;肺癌网络出版时间:2015－6－5 11:22网络出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150605.1122.002.html

王如峰(1970－)，男，副教授，博士(后)，通讯作者，E-mail: wangrufeng@ tsinghua.org;

胡秀华(1975－)，女，博士(后)，副教授，研究方向:中西医结合基础，通讯作者，Tel: 010-64286976，E-mail: xiuhuahu@126.com

由于呼吸系统自身解剖结构的原因，与外界环境接触频繁，容易感染疾病。且近年来环境质量下降，空气中粉尘、颗粒的增加，导致的严重雾霾和温室效应直接影响人类身体健康，使呼吸系统疾病成为最常发的疾病［1］。此外，遗传学认为呼吸系统疾病的发生与基因表达是密切相关的，分析基因调控网络图对于了解基因表达机制和理解疾病易感性和疾病的发展都是非常有益的，其中MicroRNA能够调控靶基因表达并潜在地通过系统生物学途径，结合遗传、基因组、蛋白质组、表观遗传学以及环境刺激等信息，在建立炎症性肺病模型过程中起着重要的作用，且MicroRNA有可能参与免疫和炎症反应过程的识别作用。因此，认为MicroRNA作为新的药物作用靶点和生物标记可以实现个体化用药对病人进行区别治疗［2］。由上可知，了解MicroRNA与呼吸系统疾病的关系对疾病的预防、治疗将具有积极意义。

1　呼吸系统疾病

空气污染、吸烟、人口老龄化以及生活工作压力的持续增加时时刻刻在侵蚀人体健康，与外界接触最为密切的呼吸系统最易罹患疾病。据2014年中国哮喘联盟发布的《全国哮喘患病及相关危险因素调查结果》显示，我国哮喘总患病率为0.0124，华东地区是主要的哮喘患病区，浙江地区是哮喘发病率上升最快的地区之一，而北京和上海两地的哮喘患病率较10年前分别增长了1.48倍和1.90倍。根据世界卫生组织2014年5月的报道，在过去10年中全球前10位主要死亡原因包括下呼吸道感染、肺癌(连同气管和支气管癌症);肺癌在2012年造成160万例死亡，比2000年的120万例死亡数有所上升。

2　微小RNA(MicroRNA，miRNA)

MicroRNA是一种能与目标靶mRNA 3'非翻译区结合，使转录后的基因表达沉默的长度约为22个核苷酸的小RNA分子。2001年，Ambros等研究发现，lin-4，即首个MicroRNA，并证明了lin-4可以调控线虫幼虫发育的时序，当时并未引起广泛关注，数年之后，科学家们普遍认为MicroRNA属于非编码RNA(non-codingRNA)家族，是一种可以在转录后水平调控基因表达的重要小分子，转录后的MicroRNA在3'端位点的持续增强的结合能力影响poly(A)尾附近位点或与5'帽子结构端位点相互作用，影响RNA与蛋白质的结合，起到负调控的作用［3］。目前最新的数据显示，已经公示的microRNA有24 521个，存在于206个物种，含有30 424成熟MicroRNA产物［4］。哺乳动物体内成熟的MicroRNA的形成是一个复杂的过程(如Fig 1所示)。首先由MicroRNA基因转录成pri-microRNA，pri-microRNA在由内切酶Dorsha进行初始剪切产生pre-microRNA，pre-microRNA通过依赖性核浆转运子Exportin 5从核内转移至胞质;然后Dicer(RNase-Ⅲ酶)和一些细胞因子的共同作用下将pre-microRNA剪切为17～24个核苷酸不等的成熟MicroRNA小分子，大多数情况下，成熟的MicroRNA整合入RNA诱导的基因沉默复合物形成miRISC复合物，当MicroRNA与靶mRNA几乎完全互补时便引发靶基因的降解，当互补程度比较低的时候则会引起mRNA翻译的抑制，在动物中MicroRNA引导的基因沉默中，抑制mRNA翻译更为常见［5］。每一个MicroRNA都可以通过转录后(包括翻译后)基因沉默预计调控上百个基因(包括编码和非编码的)，它们可以结合或者抑制某些mRNA的翻译，从而在发育、细胞分化、增殖和凋亡等生物学过程中起重要作用，其介导的基因沉默在多种疾病中起重要的调控作用，是重要的药物作用靶点。因此，目前认为探索MicroRNA潜在的抑制基因表达的作用是治疗疾病的新方法［6］。

Fig 1　Biological forming of microRNAs

3　MicroRNA与呼吸系统疾病

3.1 MicroRNA与病毒感染性呼吸道疾病病毒感染性呼吸道疾病大多因病毒引起，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、人冠状病毒以及突变的动物冠状病毒SARS等［7］。病毒进入人体后，为了在人体内生存繁衍，会不停地躲避免疫系统的攻击，在宿主体内复制、增殖并编码病毒MicroRNA。Moens等［8］的研究认为，病毒MicroRNA不仅作用于病毒自身还可以作用于宿主细胞基因，促进疾病的发展，使用传统药物来预防或治疗病毒性疾病在一段时间内是非常有效的，但遗传的多样性以及基因突变会影响药物的效果，因此，可以利用Anti-miRNA oligonucleotides(AMOs)这种善于靶基因序列互补使其基因沉默的拮抗剂，作为有效的治疗工具。

甲型流感病毒(H1N1)的不同菌株可以引起不同的MicroRNA的表达，而宿主背景的不同也可以影响MicroRNA的表达，但发现各自表达的MicroRNA会有部分重叠，Wu等［9］使小鼠分别感染A/Beijing/501/2009(H1N1)和A/Puerto Rico8/1934(H1N1)的研究中，在接种BJ501后29种MicroRNA异常表达;在接种PR8后43种MicroRNA异常表达;而在接种这两种病毒的宿主体内，miR-155和miR-233在d 2、d 5都表达为上调; miR-145在d 5都表达为下调。Song等［10］的研究发现P38 MAPKs通路与抑制流感病毒复制有关，miR-769-5p、miR-146b-5p、let-7g、miR-30b、miR-31、miR-361-3p、miR-362-3p可以调控P38 MAPK通路，有效地抑制病毒复制; EGFR途径与流感病毒被宿主细胞摄取的能力有关，miR-342、miR-155、miR-30b、miR-210、miR-192、let-7g和miR-146b-5p可以上调EGFR抑制宿主细胞摄取流感病毒;重组人胱天蛋白酶-3(CASP3/Caspase-3)与流感病毒宿主细胞凋亡有关，miR-342-3p、miR-29b、miR-29c、miR-29a、let-7g和miR-30b下调使CASP3上调促进诱导细胞凋亡。此外，肿瘤生长因子(TGF)受miR-148a影响也可以诱导细胞凋亡; Mx1蛋白可以对抗流感病毒感染，miR-342-3p和miR-210在疾病中起下调调控作用，抑制miR-342-3p和miR-210表达可以增强Mx1蛋白表达，从而抵御流感病毒感染。

呼吸道合胞病毒(RSV)是主要引发婴儿和儿童的呼吸系统疾病，较少在成年人中发病，Thornburg等［11］认为RSV病毒靶细胞是人支气管上皮细胞(NHBE)，并影响树突状细胞(MDDC)和其细胞因子的分泌。研究发现感染RSV病毒的NHBE细胞中let-7c、let-7i和miR-30b的表达增加，MDDC细胞中let-7b增加，RSV诱导IFNα和IFNβ，IFNβ能够诱导let-7b和miR-30b表达，RSV通过I型干扰素途径诱导MicroRNA。RSV感染的宿主细胞中，在病毒复制过程中，let-7b在树突状细胞中上调，而let-7i和miR-30b在上皮细胞中上调，RSV核衣壳基因NS1和NS2抵抗let-7i和miR-30b的上调，从而通过调控炎症反应中miRNA的表达影响宿主基因表达。

非典型性肺炎(SARS)是SARS-CoV冠状病毒引起的一种高死亡率的急性传染病，SARS常伴有肺纤维化和肺功能障碍。SARS-CoV病毒感染的靶细胞包括Oct-4+ACE2+上皮集落细胞，由于SARS-CoV不能在完全分化的细胞中感染和复制，因此它通过调控支气管肺泡干细胞(BASC)的各个分化阶段，来完成自身的转移和复制，并逃避免疫清除，Mallick等［12］研究发现，在Oct-4+ACE2+上皮集落细胞内，SARS-CoV可以使miRNAs-17*、miRNA-574-5p及miRNA-214上调，从而抑制其自身复制，进行免疫逃避，成功的进行传播;同时发现病毒核衣壳蛋白和纤突蛋白在BASC中分别下调miR-223和miR-98，从而控制BASC分化的各个阶段，活化炎症因子，下调ACE，这些最终促进病毒传播和复制，导致肺组织恶变并丧失自身修复能力。如果能以这些microRNA为药物靶点和诊断标志，将有效地抑制病毒传播和复制，有利于肺组织的修复。

病毒感染性呼吸系统疾病与病毒的复制和表达密切相关(Tab 1示)，利用miRNA阻断病毒复制的途径对疾病治疗有重要意义。

3.2 MicroRNA与肺纤维化肺纤维化(pulmonary fibrosis)是人体肺脏成纤维细胞受到损伤后，分泌胶原蛋白对肺间质组织进行修补，结果造成肺脏纤维化的一类疾病，多发于40～50岁男性，常见症状是呼吸困难，肺组织纤维化可导致正常肺组织结构改变、功能丧失，肺泡纤维化将导致氧不能进入血液，患者呼吸不畅、缺氧、酸中毒、丧失劳动力，甚至死亡［15］。

特发性纤维化(IPF)疾病与TGFβ信号途径有重要的联系，Yamada等［13］的研究发现IPF疾病中，MicroRNA-21主要在肌纤维细胞中被上调，miRNA-21可以通过抑制Smad7来促进TGFβ1信号，从而诱导和维持内皮间质细胞转化(EMT)，let-7d和miR-200主要在上皮细胞中表达增多，起到抑制EMT的作用。Parker等［14］的研究表明，肺纤维化疾病中细胞外基质(ECM)的形成和发展与IPF ECM蛋白相关，成肌纤维细胞通过正常和异常的ECM间的正反馈循环激活，病理上改造IPF ECM;同时，发现miR-29(ECM基因的负调控子)可以调控这个正反馈循环。MiR-29的ECM靶基因可以被IPF ECM优先激活，从而改变成纤维细胞ECM基因的表达;将miR-29基因转入博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠体内，可以阻滞肺纤维化的进程，但不能逆转肺纤维化。进一步研究与EMT相关蛋白的靶向结合的MicroRNA可成为发现治疗肺纤维化的药物靶点。

Table 1　Abnormal expression of miRNAs in respiratory diseases

3.3 MicroRNA与哮喘哮喘(asthma)是一种是由遗传和环境因素引起的综合性疾病，是一种由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞介导的气道慢性炎症。早期病理表现为支气管黏膜肿胀、充血、分泌物增多、气道内炎症细胞浸润、气道平滑肌痉挛等，病情缓解后基本恢复正常。在临床上，以反复发作的喘息、呼吸性呼吸困难、胸闷或咳嗽为特征，常在夜间和清晨发作［15］。

哮喘的发病机制尚不明确，但有大量研究表明T细胞在哮喘疾病的免疫应答过程中极为重要，Booton等［16］综述了哮喘和MicroRNA的关系，哮喘病人体内CD4+T细胞中miR-132、miR-223、miR-374a、miR-1290表达异常，认为在严重哮喘病人的外周血CD4+和CD8+T细胞中发现miR-146a 和miR-146b下调，但只出现在严重哮喘病人体内，一些研究表明在轻度哮喘病人的外周血单核细胞中miR-192下调，而在儿童哮喘疾病中miR-211和miR-485-3p上调。Martinez-Nunze等［17］的研究也认为哮喘的病理改变与TFGβ和IL-6，IL-8有关，其中miRNA-18a、miRNA -27a、miRNA -128和miRNA-155共同下调并参与哮喘支气管上皮细胞中IL-6和IL-8基因调控，敲除MicroRNA-18a、MicroRNA-27a、MicroRNA-128和MicroRNA-155的疾病模型发现导致IL-6、IL-8表达增强，且miR-155缺陷小鼠表现出哮喘病人气道改变的症状，并且抑制TFGβ和IL-13途径，但这是一些相关MicroRNA共同作用的结果，单个MicroRNA被敲除不会影响靶细胞。

根据哮喘疾病的发病与T细胞免疫应答和气道平滑肌细胞分泌物关系密切的特点，着眼于研究影响CD4+CD8+细胞分化或调节TFGβ和IL-6、IL-8、IL-13等细胞因子活动的MicroRNA的研究对于治疗哮喘疾病非常重要。

3.4 MicroRNA与COPD慢性阻塞性肺病(COPD)是一种气流受限不完全可逆的肺部疾病，是导致慢性肺源性心脏病和慢性呼吸衰竭的最常见病因，临床典型症状是气短或呼吸困难［15］。

COPD与吸烟相关，吸烟患者体内包括miR-223、miR-1274a和miR-15b在内的70多种miRNA表达异常，而miR-34a和miR-199a-5p在吸烟的COPD患者体内表达增加。miR-146在COPD病人中表达减少，miR-146下调后可以PGE2表达; miR-1在股四头肌中下调，是与COPD病人肌肉退化明显相关［16］。在COPD患者在肺中，缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)表达减少，p53基因表达增强，HIF-1α蛋白低水平表达与miR-34a和miR-199a-5p表达增强和AKT失活相关联，而p53基因可以调节miR-34a在DNA损伤反应中的表达，miR-199a-5p可以上调HIF-1α蛋白，miR-34a直接靶向p53，间接诱导细胞凋亡或衰老，减少磷酸化活性(AKT phosphorylation)，抑制AKT可以上调HIF-1α蛋白，从而间接下调HIF-1α蛋白，因此，通过这个机制将有希望找到修复受损肺组织的办法［18］。

3.5 MicroRNA与肺结核肺结核(pulmonary tuberculosis)是由结合分歧杆菌引起的肺部慢性传染病，病理特点是结核结节、干酪样坏死和空洞形成，临床上多呈慢性发病过程，常表现为低热、盗汗、消瘦、咳嗽、咯血等症状，病程长且易复发，多可治愈［15］。

结核分歧杆菌可以调整宿主对微生物的杀伤机制来保证自身的存在和复制，Singh等［19］对肺结核疾病的研究发现miR-710、miR-881*、miR-882、miR-877、miR-146a、miR-125a-5p、miR-99b和miR-222在结核杆菌感染的树突细胞(DC)中上调，其中miR-99b明显上调，而miR-762、miR-290-5p和miR-665是下调的，其中miRNA-99b(miR-99b)在巨噬细胞中也明显上调，miRNA-99b靶向TNF-α和TNFRSF-4受体基因，主要上调参与炎症反应的因子如IL-6、IL-12、IL-1β等，因此miR-99b是肺结核发病机制中很重要的一个因素，通过miR-99b这些特点可以得出新的治疗肺结核疾病的方法。在Qi等［20］的研究发现肺结核疾病患者体内异常表达的MicroRNA中，明显上调的miR-361-5p、miR-889和miR-576-3p可以作为识别结核分歧杆菌感染的生物学标记。

3.6 MicroRNA与肺癌肺癌是原发于各级支气管上皮的恶性肿瘤，病因和发病机制尚不明确，但公认与吸烟和环境污染有关，是近年来死亡率最高的癌症之一。以青壮年男子为主要发病人群，主要临床症状为持续刺激性咳嗽、咳痰伴有咳血［15］。

MicroRNA的作用广泛，在不同的环境中既可作为致癌因子又可作为肿瘤抑制因子调节细胞生长、增殖、入侵和血管生成等肿瘤发展过程［21］。其中致癌的MicroRNA包括: miR-17～92、miR-21、miR-221/222等;肿瘤抑制MicroRNA包括let-7家族、miR-34/449家族、miR-15/16、miR-200家族和miR-205、miR-143/145等;对促/抑制肺癌基因都有抑制作用的MicroRNA包括: miR-7、miR-31、miR-125、miR-183-96-182等［22］。科学家们认为致癌机制包括遗传和后生(表观遗传变异)两个方面，而表观遗传学认为MicroRNA不但引起异常的DNA甲基化模式还与组蛋白密码有关，上调或下调的MicroRNA调节它们的靶基因、肿瘤抑制基因或致癌基因引起基因沉默，从而导致致癌的作用，MicroRNA结合CpG位点促进DNA甲基化模式的致癌作用，将细胞暴露在脱甲基药物中、DNA甲基转移酶(DNMT)突变和在组蛋白乙脱酰酶抑制剂治疗都会引起MicroRNA上调［23］。大多数的MicroRNA包括miR-15a和miR-16-1是促进癌细胞裂解死亡的，但也有部分MicroRNA会导致抑制癌细胞基因沉默，或是结合多重的细胞循环调节因子，因此MicroRNA表达异常对于研究肺癌的分级、诊断和预后有重要意义［24］。MicroRNA对多种细胞中TLR信号途径具有生物学效应，TLR9信号途径可以增强人肺癌细胞的生长和转移，并可减少内源性miR-7。研究发现在人肺癌细胞中磷酸肌醇-3-激酶调控亚单位3(PIK3R3)是miR-7新的靶分子，miR-7可以通过抑制PIK3R3的表达，改变PIK3R3/Akt途径，从而抑制TLR9信号途径，达到抑制癌细胞的生长和转移的目的［25］。吸烟是最主要的引起肺癌的因素，MicroRNA可调节因吸烟引起的多种呼吸道基因改变，大多数肺癌都会引起黏膜上皮细胞中miR-4433异常表达，超表达的miR-4433诱导不同模式的气道上皮细胞基因表达甚至反转一些基因的在肺癌中的表达，当终止miR-4433的表达将有致癌的可能［26］。肺癌中，非小细胞肺癌的发病率和死亡率一直位居高位，其中腺癌、鳞癌的发病占大多数，KRAS基因变异在肺腺癌中是最频繁的，在抽烟患者中很常见，Bjaanaes等［27］的研究认为MicroRNA调节基因转录后翻译的水平，参与致癌。腺癌与EGFR和 KRAS变异有关，腺癌组织中miR-133a明显下调，miR-9*明显上调，miR-21和miR-126也在腺癌组织中高度表达，miR-500a*在EGFR变异的肿瘤组织中高表达，miR-371-5p和miR-564在KRAS变异的肿瘤组织中低表达，而miR-100是高表达的，利用这些MicroRNA的在肺癌中的特异性表达的特点制作生物标记对临床的个体诊疗具有重要意义。

4　结语

随着miRNA的研究日渐深入，越来越多的研究证实其介导的基因沉默在多种疾病中起重要作用。病毒感染性呼吸系统疾病与病毒的复制和表达密切相关，因此可以利用miRNA阻断病毒复制的途径来治疗疾病;在肺纤维化疾病的研究中，IPF与TGFβ信号途径关系密切，TGFβ1诱导EMT形成，与TGFβ1和EMT相关的miRNA见表1，可以作为治疗肺纤维化疾病的药物靶点;哮喘疾病中参与调节T细胞免疫反应和气道平滑肌细胞分泌的miRNA;与COPD发病机制相关的miRNA;与肺结核诊断的生物标记相关miRNA以及肺癌疾病相关的miRNA见表1，有利于开展临床个体化治疗。因此，针对呼吸系统疾病的不同发病过程，结合MicroRNA在其中的调控作用，对于发现新的药物靶点具有重要的意义。

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Advanced study on microRNAs involved in prevention and treatment of respiratory system diseases

LIU Xiao-li，WANG Ru-feng，HU Xiu-hua
(Dept of Biology，School of Basic Medical Science，BUCM，Beijing 100029，China)

Abstract:Recently，along with the harmful factors in air increasing，the incidence of respiratory system diseases has been gradually rising.Therefore，more studies are focused on improving the prevention and treatment on respiratory system diseases.Current researches have shown that microRNAs(miRNA)contribute to the prevention and treatment on respiratory system diseases，including virus infectious respiratory disease，pulmonary fibrosis，asthma，COPD，pulmonary tuberculosis and lung cancer.The up-regulation and down-regulation of microRNAs could effectively regulate the biological process of these diseases.The review analyzes the recent years' study results of respiratory system diseases and microRNAs in depth，and discuss the role of microRNA in the treatment and prevention of respiratory diseases.Moreover，in this review we can provide new knowledge about respiratory diseases and development of more potent drug targets for the treatment and prevention of respiratory diseases

Key words:microRNA; virus infectious respiratory disease; pulmonary fibrosis; asthma; COPD; pulmonary tuberculosis; lung cancer

作者简介:刘晓丽(1990－)，女，硕士生，Tel: 010-64286976，E-mail: 651260405@ qq.com;

基金项目:国家自然科学基金资助项目(No 81274044)

收稿日期:2015－03－02，修回日期:2015－04－01

文献标志码:A

文章编号:1001－1978(2015)07－0895－05

doi:10.3969/j.issn.1001－1978.2015.07.002