使用抗癫痫药患者的撤药问题

王萍 虞培敏 洪震

（复旦大学附属华山医院神经内科 上海 200040）

对于癫痫缓解的患者，何时及如何撤药目前尚存在争议[1-2]，现医生往往根据临床经验判断或决定，缺乏循证医学的证据。撤药给患者带来的利益显而易见，包括避免抗癫痫药的不良反应、减轻经济负担和提高生活质量等，但也可能增加癫痫复发风险，甚至引起难治性癫痫或癫痫持续状态。因此，选择合适的撤药时机及速度对癫痫患者的预后至关重要。

1 撤药时机

对于癫痫缓解后何时撤药，目前尚无公认的标准。最早的研究者认为，至患者脑电图无痫样放电后即可撤药；但随后的研究发现，某些抗癫痫药如丙戊酸钠等可抑制患者大脑神经元的痫样放电活动，撤药前脑电图正常的患者在逐渐撤药的过程中其脑电图可再次出现异常[3]，故撤药前脑电图对指导撤药的价值已趋下降。目前，抗癫痫药撤药前患者的无发作期长短在决定撤药时所起的作用受到越来越多的关注。自1994年Tennison等[4]提出应于无发作期≥2年才考虑抗癫痫药撤药后，这一观点已逐渐得到多数临床医生的认可，尽管有些学者也根据自己的研究结果提出过不同的建议（表1）。此外，某些儿童良性癫痫因有自发缓解倾向，为避免药物的不良反应如认知功能损害等，建议尽早撤药[5]。现大多数学者认为，对于儿童癫痫患者，建议于其无发作期≥2年开始撤药；对于成人癫痫患者，在撤药前其应达到更长的无发作期，一般为2 ~ 5年。

有以下因素的癫痫患者可适当延长服药时间：青少年起病；缓解期前病程长、发作次数多及频率高；症状性癫痫；部分性发作（尤其是单纯部分性发作）癫痫；有2种以上发作类型；难治性癫痫；撤药时或撤药后脑电图异常；头颅MRI检查显示有异常病灶；神经系统体检有阳性体征或精神发育迟缓等。不过，若抗癫痫药的不良反应影响患者的生活和工作、患者的经济负担重或有妊娠需求等特殊情况，撤药时机可略提前[15]。

表1 有关儿童和成人癫痫患者的抗癫痫药撤药时机的研究数据

2 撤药速度

当临床医生综合各方面的因素决定可对癫痫患者撤药时，他们面临的另一问题是如何撤药。有关学者已针对这一问题开展了不少研究，但现还未达成一致意见。目前针对儿童癫痫患者的研究认为，抗癫痫药的撤药速度不影响患者的癫痫复发率。Tennison等[4]对平均起病年龄为4岁、平均开始撤药时的年龄为11岁的149例儿童癫痫患者进行研究，结果发现在6周和9个月内完成撤药的患者间的癫痫复发率无明显差异，其中前者在撤药后2年内的复发风险最高，而后者在撤药后第4 ~ 5年内最容易复发。Serra等[16]在一项前瞻性随机、对照试验中分析了儿童癫痫患者在1和6个月内撤药与癫痫复发率间的关系，Olmez等[7]比较了在1 ~ 6和＞6个月内完成撤药与癫痫复发率间的关系，结果均得出撤药速度不影响癫痫复发率的结论。为尽可能减少抗癫痫药的不良反应，对于儿童癫痫患者可快速撤药。但对撤药速度是否会影响成人患者癫痫复发率的研究甚少。从生活质量及安全角度考虑，现多数临床医生认为，对于成人癫痫患者也应快速（≤3个月）撤药。

不过，抗癫痫药的撤药速度亦与药物种类有关。对于苯妥英钠、丙戊酸盐，可在短时间（几天）内撤完；对于卡马西平、氨乙烯酸、拉莫三嗪等，可于2 ~ 3周内逐渐撤完；对于氯硝西泮、扑米酮、氧异西泮等，需在几周 ~ 几个月内缓慢撤药；对于苯巴比妥，撤药速度应更慢，一般为几年甚至更长的时间[5]。

3 撤药后的癫痫复发风险

以往对抗癫痫药撤药的研究多以撤药前无发作期≥2年的患者为对象，结果显示患者在撤药时及后的癫痫复发率为12% ~ 66%（表2）。其中，在撤药后1和2年内，儿童患者的无癫痫发作率分别为66% ~ 96%和61% ~ 91%，成人患者的无癫痫发作率分别为39% ~74%和35% ~ 57%。癫痫患者在撤药后1年内的癫痫复发率最高，达25%（95% CI: 21% ~ 30%）[13]。

有一些研究比较了癫痫缓解后撤药组与继续服药组的癫痫复发风险，结果显示撤药会增加癫痫患者的癫痫复发风险[12,14,17]。Specchio等[14]对330例使用单一抗癫痫药治疗后无发作期≥2年的癫痫患者进行研究，根据患者及家属意愿分为缓慢撤药组（225例）和继续服药组（105例）并分别随访48和46.6个月，结果显示撤药组的癫痫复发率为50%，继续服药组的癫痫复发率为28%。但也有临床试验得出了不同的结论。Lossius等[19]将使用单一抗癫痫药治疗后无发作期≥2年的癫痫患者随机分为撤药组（79例）和继续治疗组（81例），结果显示撤药组和继续治疗组在12个月内的癫痫复发率分别为15%和7%，相对危险度（relative risk, RR）为2.46（95%CI: 0.85 ~ 7.08，P＝0.095)，但差异无统计学意义。

4 撤药后癫痫复发的危险因素

抗癫痫药撤药后癫痫复发的危险因素包括青少年起病、癫痫的严重程度高（如缓解前病程长、发作次数多、治疗时间长等）、症状性癫痫、难治性癫痫（如早发性肌阵挛性脑病、Lennox-Gastaut综合征、青少年肌阵挛型癫痫等）、部分性发作（尤其是单纯部分性发作）癫痫、抗癫痫药撤药时或后脑电图异常、神经影像学检查显示存在异常、神经系统体检有阳性体征或精神发育迟缓等，而性别与家族史则未被证明与患者撤药后癫痫复发有关。

表2 有关癫痫患者撤药后的癫痫复发率的研究数据

1）起病年龄 起病年龄是影响癫痫患者预后的重要因素，至今已开展了不少相关研究。多数研究显示，青少年期起病的患者撤药后的癫痫复发率最高，成年期起病的患者次之，儿童期起病的患者最低[3,20-21]。Berg等[6]进行的荟萃分析发现，与儿童期起病的癫痫患者相比，青少年和成年期起病患者撤药后的癫痫复发RR分别为1.79（95% CI: 1.46 ~ 2.19）和 1.34（95% CI: 1.00 ~ 1.81）。这可能与青少年期起病癫痫中青少年肌阵挛型癫痫较多有关，该型癫痫属难治性癫痫，90%以上的患者会在撤药后癫痫复发[3]。但成年期起病患者较儿童期起病患者撤药后更易癫痫复发的原因目前尚未明确。不过，也有研究认为，因2岁以前起病的儿童患者通常合并有遗传性代谢病、皮质发育障碍等致痫因素，故2岁以前起病的儿童患者撤药后更易癫痫复发[22]。

2）性别 对性别是否影响撤药后癫痫复发，目前尚存在争议。多数研究显示，不同性别对抗癫痫药撤药后癫痫复发的影响差异没有统计学意义[7,20,23-25]；但也有一些研究显示，女性较男性患者撤药后更易癫痫复发[7,23,26]。Olmez等[7]对200例（其中男性118例、女性82例）1月龄 ~ 15岁的已撤药癫痫患者随访1年，结果显示女性患者的癫痫复发率是男性的1.5倍[21]。

3）癫痫病因 研究表明，症状性癫痫患者因存在器质性病变，抗癫痫药撤药后的癫痫复发率较高；而特发性癫痫患者除可能有遗传倾向外，未被发现有明确病因，撤药后的癫痫复发率相对较低。Berg等[6]进行的荟萃分析发现，与特发性癫痫患者相比，症状性癫痫患者撤药后的癫痫复发RR为1.55（95% CI: 1.21 ~ 1.98）。Specchio等[14]的研究显示，抗癫痫药撤药后2年内，特发性部分性发作癫痫患者的癫痫复发率为0，而症状性和隐源性部分性发作癫痫患者的癫痫复发率分别为43%和36%。

4）癫痫发作类型 抗癫痫药撤药后，部分性发作、尤其是单纯部分性发作癫痫患者的癫痫复发风险大[9,23,27]，全面性发作癫痫中的全身强直-阵挛型和肌阵挛型发作患者的癫痫复发率也高，而失神型发作患者的预后较好[12,28]。Hawash等[9]的研究发现，抗癫痫药撤药后癫痫复发的患者中有3/4为部分性（伴或不伴全面性）发作癫痫患者。Tinuper等[27]的研究显示，复杂和单纯部分性发作癫痫患者撤药后的癫痫复发率分别为45%和100%。此外，合并≥2种发作类型（如部分性发作继发全面性发作）的癫痫患者撤药后的癫痫复发率亦较高[3,29]。

5）儿童癫痫综合征类型 儿童癫痫综合征的类型在很大程度上决定着是否可对儿童患者撤药及儿童患者撤药后的预后。仅有一部分儿童癫痫综合征如良性癫痫伴中央颞部棘波等的儿童患者撤药后能维持长时间的缓解（表3），这些综合征约占儿童癫痫患者总数的15%，对他们通常能够成功撤药。但青少年肌阵挛型癫痫、阅读性癫痫等往往提示预后不良，这些综合征约占儿童癫痫患者总数的10%，他们撤药后极易复发[30]。不过，有约75%的儿童癫痫综合征类型不能明确提示预后。

6）癫痫严重程度 许多反映癫痫严重程度的临床特征都与癫痫患者抗癫痫药撤药后的癫痫复发有关，这些临床特征包括癫痫缓解前的病程、发作次数、治疗时间、是否有2种发作类型和是否需要≥2种抗癫痫药治疗才能控制发作等。研究显示，癫痫患者的病情越严重，其抗癫痫药撤药后的癫痫复发率越高。Specchio等[14]对330例无发作期≥2年的癫痫患者的研究发现，缓解前病程为3 ~ 5和6 ~ 10年患者撤药后的癫痫复发率分别是病程为2年患者的1.6倍（95% CI: 0.6 ~ 3.7）和2.3倍（95% CI: 1.0 ~ 5.3），说明缓解前病程越长、撤药后的癫痫复发风险越大。其他一些研究也得到了类似的结论[11,17,21]。Ohta等[31]的研究指出，缓解前发作次数≥5次、抗癫痫药治疗≥5年或使用≥2种抗癫痫药治疗才能控制发作的患者撤药后的癫痫复发率高。另有研究显示，在使用抗癫痫药后癫痫发作频率高、缓解前发作次数多的患者撤药后的癫痫复发风险大[8]。

表3 儿童癫痫综合征类型与抗癫痫药撤药后的预后

7）脑电图 抗癫痫药撤药时或后脑电图异常、尤其是出现变异（如有新出现的癫痫波及癫痫波频率增加、范围扩大或波形改变等）已被证明与癫痫患者撤药后的癫痫复发风险有关。Tinuper等[27]的研究发现，在抗癫痫药撤药时出现脑电图变异的患者中，有83%的患者撤药后癫痫复发，而脑电图正常患者撤药后的癫痫复发率为54%。Olmez等[7]对200例抗癫痫药撤药后的癫痫患者随访1年，结果发现撤药后脑电图异常和正常患者的癫痫复发率分别为33.3%和16.1%（差异有统计学意义）。Verrotti等[32]的研究显示，抗癫痫药撤药时脑电图出现痫样波的患者在癫痫复发患者中占67%，而在未复发患者中仅占10%，说明抗癫痫药撤药时脑电图出现痫样波是原发性部分性发作患者撤药后癫痫复发的危险因素。因此，在抗癫痫药撤药期间需定期监测患者的脑电图，且对脑电图出现痫样波的患者应重新给予抗癫痫药并加量治疗。

8）神经影像学 有关神经影像学与癫痫患者撤药后癫痫复发的研究较少。近来有研究对无发作期≥2年的84例癫痫患者随访≥2年，结果发现撤药前MRI检查正常的患者抗癫痫药撤药后的癫痫复发率为38%，而撤药前MRI检查提示海马萎缩和呈T2高信号的患者撤药后的癫痫复发率分别为72%和77%，提示MRI检查异常患者撤药后的癫痫复发风险大[33]。

9）神经系统体征及精神发育状况 多项研究显示，神经系统体检有阳性体征或精神发育迟缓的癫痫患者抗癫痫药撤药后的癫痫复发率高[11,14,20-21,23,34]。Berg等[6]对25项研究进行荟萃分析，发现有运动缺陷和精神发育迟缓的患者撤药后的癫痫复发RR分别为1.79（95% CI:1.13 ~ 2.83）和1.66（95% CI: 1.30 ~ 2.12）。Delgado等[35]对无发作期≥2年的65例脑瘫儿童患者进行研究，发现中枢性偏瘫患者抗癫痫药撤药后的癫痫复发率明显高于中枢性截瘫患者（分别为61.5%和14.3%）。

10）家族史 Specchio等[21]分析了近20篇文献，发现仅3篇文献显示家族史与癫痫患者抗癫痫药撤药后的预后有关，其中有2项研究认为有阳性家族史的患者撤药后的癫痫复发率高[20,23]。Dooley等[23]对97例撤药后无发作期＞1年的儿童癫痫患者平均随访32.4个月，结果发现有和无阳性家族史的患者撤药后的癫痫复发率分别为58%和31%（差异有统计学意义）。但有一项研究认为，阳性家族史反可降低患者抗癫痫药撤药后的癫痫复发风险，原因可能与存在阳性家族史的患者多数为特发性癫痫患者且其脑内无器质性病变有关[21]。

5 癫痫复发后的癫痫控制

对于抗癫痫药撤药后癫痫复发的患者，恢复原用药后能否再次控制癫痫发作？他们是否会发展成为难治性癫痫？Camfield等[36]对367例无发作期为1 ~ 4年的儿童癫痫患者进行研究，发现撤药后的癫痫复发率为30%，其中仅有1%的患者（3例）发展为难治性癫痫。Chadwick等[37]对409例抗癫痫药撤药后癫痫复发的患者进行随访，3年后发现无发作期≥1年的患者占95%，5年后发现无发作期≥2年的患者占90%。该研究还发现，癫痫复发后癫痫较难控制的因素包括撤药前无发作期短、复发的发作类型为部分性发作等。不过，Schmidt等[38]进行的荟萃分析发现，19%（95% CI: 15% ~ 24%）的抗癫痫药撤药后癫痫复发患者恢复原用药治疗后无法再次控制癫痫发作，并指出有明确病因、部分性发作或有认知功能缺陷的患者的预后不良。

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