吉西他滨静脉给药在老年非小细胞肺癌患者体内药代动力学的研究
王来银
(湖北省鄂州市中医医院 药剂科, 湖北 鄂州, 436000)
关键词:吉西他滨; 非小细胞肺癌; 药动力学
肺癌作为一种最为常见的恶性肿瘤,已占中国癌症发病率和死亡率的首位,其高发病率和高死亡率严重威胁着患者的健康[1-2]。在老年中晚期肺癌的众多类型中,非小细胞肺癌(NSCLC)所占比例非常大,约占目前肺癌新发病例的75%~80%[3]。NSCLC早期诊断困难,临床上约60%以上的NSCLC患者在确诊时已不可行手术治疗,故晚期非小细胞肺癌(ⅢB、Ⅳ期)的治疗以化疗为主[4-5]。
吉西他滨作为新一代细胞毒性抗肿瘤化疗药,为阿糖胞苷Ara-C的类似物。该药物在细胞内完全抑制DNA链复制延长的同时,还能减少细胞内代谢物的降解,具有自我增效的作用,单药有效率可以达到20%~25%。近年来在对非小细胞肺癌患者的治疗过程中表现突出,是晚期NSCLC的标准一线治疗药物[6-8]。
目前,国外对吉西他滨及其代谢产物的药动学研究已经很多,包括其血液浓度、细胞内浓度、尿液浓度等的测定方法等,然而国内对该药的药动学研究还很有限。尤其是老年患者的药物的选择、裁量及输注时间等仍然存在争议。本文研究吉西他滨在临床治疗老年非小细胞肺癌的药代动力学特性,现报告如下。
1资料与方法
选取2012年6月—2013年12月在本院就诊的老年非小细胞肺癌患者30例。入选标准: ① 年龄≥60岁; ② 病理及细胞学检查确诊为非小细胞肺癌; ③ 根据UICC标准临床分期为ⅢB和Ⅳ期; ④ 确诊不可手术全部切除。排除标准: ① 肝、肾、骨髓功能未达到化疗要求(血转氨酶≥2倍正常值,血肌酐≥1.5倍正常值,WBC≤4.0×109/L, 血小板≤100×109/L); ② 既往接受过其他化疗及放疗治疗; ③ 有其他不可控制的感染。
化疗前均给予格拉司琼止吐治疗,将吉西他滨按照固定剂量给予1 200 mg/m2, 给药方法为静脉滴注,于第1、8天按设定剂量速率30 min输入,每3周为1个治疗周期。化疗期间加强对症支持治疗,每次化疗前均进行血常规检查、肝肾功能检测,每疗程中行血常规检查,2次/周。
于吉西他滨输注开始后0、10、30、40、50、60、75、90和120 min时,分别从患者对侧静脉取血2 mL, 存于用EDTA-2Na抗凝的玻璃试管中并即刻置于冰水中。在4 ℃条件下,以4 000 r/min高速冷冻离心10 min, 分离出血浆,于-20 ℃保存待测。
将冷冻保存的血浆样品在室温中溶化,精密量取血浆样品0.5 mL, 加入100 U的30%三氯乙酸溶液,漩涡混合20 s, 随后以10 800 r/min进行离心机离心15 min, 取上清液在MillexTM过滤器中过滤。
血浆浓度-时间数据使用3P97程序处理(中国药理学会数学专业委会编制),通过建立非房室模型的方法来计算吉西他滨的药动学参数,其中: ① 峰浓度(Cmax): 为实测值; ② AUC(药-时曲线下面积):梯形法估算外推至无穷大时间的面积; ③ Ke(消除速率常数):采用用药-时曲线中终未端线性部分片段方法估算; ④ t1/2(消除的生物半衰期)=ln2/Ke; ⑤ CL(体内总消除率): CL=D/AUC(mL/min, 吉西他滨剂量D除以AUC); ⑥ MRT(平均驻留时间)=AUMC/AUC(药浓度-时间曲线的一阶距)。
因骨髓抑制为吉西他滨最主要的毒副作用,本研究将吉西他滨血液学毒性指标同时纳入以评价患者对吉西他滨的耐受性。评估方法为对比化疗前后白细胞、中性粒细胞、血小板计数、血红蛋白下降百分率。下降程度(%)=(化疗前计数-化疗后计数)/化疗前计数×100%(化疗后计数选择为本化疗周期的最低点)。
2结果
共30例患者纳入本次研究,男20例,女10例,年龄61~82岁,平均年龄(67.92±5.60)岁。腺癌18例,鳞癌9例,大细胞癌及腺鳞癌3例。临床分期: ⅢB期12例, Ⅳ期18例。PS评分:0分2例,1分16例,2分2例。通过影像学检查行解剖学分类发现,中央型为17例,周围性为13例。见表1。
表1 老年非小细胞肺癌患者基本情况及
实验中30例患者的药动学参数: Ke为(0.052±0.11) min, t1/2为(14.57±4.55) min, Bmax为(27.69±10.09) mg/L, AUC为(9.27±4.58) μg/[(mL·h)/L], Cltotal为(2788.06±837.85) mL/min, Cmax为(14.43±2.59) μg/mL, MRT为(30.21±5.72)。见表2、3。
表2 吉西他滨0.5 h静脉滴注的药动学数据
30例NSCLC患者给予吉西他滨以固定剂量[1 200/(mg·m2)/0.5 h]输注时,血红蛋白化疗前后的下降小于15%,而白细胞(WBC)、中性粒细胞(NE)、血小板计数(PLT)下降百分率分别为(64.12±12.77)%、(68.21±15.07)%、(74.89±13.26)%, 均>60%。除此之外,30例参与试验的患者中有7例转氨酶升高。见表4。
3讨论
肺癌作为目前临床上最为常见的一种恶性肿瘤,严重危害人类健康。每年全世界新诊断肺癌病例高达120万例,约占全球新诊断癌症的12%,因此无论发病率和死亡率均占恶性肿瘤的第1位。NSCLC早期诊断困难,因此NSCLC一旦确诊,仅有约20%可手术切除,超过80%的NSCLC患者需要接受内科化疗。由于该类患者年龄偏高,其中多数伴有基础功能差、免疫功能缺陷等,如治疗方案及药物选择不当,药物不良反应大,将影响患者治疗的依从度和预后。
吉西他滨为阿糖胞苷Am-C的类似物(双氟胞嘧啶核苷单氢氯化物),其进入人体后代谢为二磷酸及三磷酸双氟脱氧胞嘧啶核苷,后者可以插入DNA,导致DNA合成中断,且与阿糖胞苷相比,更不易被DNA外切酶切除。另外临床前实验[6-9]显示,吉西他滨还具有细胞内更长的留滞时间、良好的膜穿透性和与脱氧胞苷激活酶更强的亲和力。既往研究显示吉西他滨作为单药应用于Ⅲ,Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)的缓解率为21.7%~38.5%,中位生存时间为24~36周,Ⅳ度毒性反应少见。以上结论均显示吉西他滨较Am-C更强的抗肿瘤活性,因此公认为目前治疗非小细胞肺癌的基础化疗药物之一,有益于患者生存期的延长。然而,国内对该药的药动学研究还很有限,尤其是老年患者的药物裁量及输注时间等仍然存在争议。
表3 吉西他滨静脉滴注及其代谢产物药动学参数比较
表4 老年非小细胞肺癌患者治疗前后血液学参数变化
静脉给药是目前吉西他滨治疗最常用的给药方法。既往Perez-Manga[10]、Kiani A[11]和Lichtman等[12]报道吉西他滨静脉给药后按推荐剂量[1 200/(mg·m2)/0.5 h]给药方法静脉滴注的NSCLC人群动力学参数范围为: t1/2为(9~22.3)min; Bmax为10.0~18.3 mg/L; AUC为(7.5~11.4) (mg/h)/L; CL为(2 550~4 080)mL/min; Cmax为(23.6~28.2) μg/mL。国内黄明珠等[6]在按推荐剂量[1 200 (mg·m2)/0.5 h]给药方法对6例老年NSCLC患者采取吉西他滨静脉滴注后观察受试者的药动学特性,结果发现其主要药动学参数: t1/2为(14.75±5.45); AUC为(13.29±4.85) (mg/h)/L; CL为(2797.13±837.9) mL/min。本研究中,吉西他滨静脉给药在老年非小细胞肺癌患者体内药动学参数为: Ke为(0.052±0.11) min, t1/2为(14.57±4.55) min, Bmax为(27.69±10.09) mg/L, AUC为(9.27±4.58) μg/[(mL·h)/L], Cltotal为(2 788.06±837.85) mL/min, Cmax为(14.43±2.59) μg/mL, MRT为(30.21±5.72)。以上研究结果与既往国内外研究基本一致,从而为治疗老年NSCLC吉西他滨的给药方案设计提供了进一步的实验依据。
吉西他滨为细胞毒性抗肿瘤化疗药,主要毒副作用为血液系统骨髓抑制、消化道恶心呕吐、肝脏转氨酶升高及过敏等。临床观察过程中,30例NSCLC患者在给予吉西他滨输注后,有7例出现转氨酶升高。血液学参数观察过程中,血红蛋白化疗前后的下降小于15%, 而白细胞(WBC)、中性粒细胞(NE)、血小板计数(PLT)下降百分率分别为(64.12±12.77)%、(68.21±15.07)%、(74.89±13.26)%,均大于60%。分析原因可能与老年NSCLC患者各种生理功能的减弱,尤其是肝肾和骨髓功能的减退及多种病种综合征有关。
因此,在临床应用吉西他滨输注治疗老年NSCLC患者的药代动力学与既往国内外研究中的理论值相符合。在临床应用中,要考虑到老年患者各种生理功能的减弱,尤其是肝肾和骨髓功能的减退及多种病种综合征的特性,根据其药动学特征作适当的方案调整,以减少不良反应的发生。
参考文献
[1]张赫男, 刘云鹏. 局限期小细胞肺癌治疗的研究进展[J]. 中南大学学报: 医学版, 2013, (8): 857.
[2]Lee H C, Kim Y S, Oh S J, et al. The single institutional outcome of postoperative radiotherapy and concurrent chemoradiotherapy in resected non-small cell lung cancer[J]. Radiat Oncol J, 2014, 32(3): 147.
[3]Horeweg N, de Koning H. The importance of screening for lung cancer[J]. Expert Rev Respir Med, 2014,8(5): 597.
[4]Awad MM, Shaw AT. ALK Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Crizotinib and Beyond[J]. Clin Adv Hematol Oncol, 2014, 12(7): 429.
[5]刘笛. 小细胞肺癌分子遗传学研究进展[J]. 中国癌症杂志, 2014, (8): 630.
[6]黄明珠, 王临润, 蔡捷, 等. 吉西他滨在中国老年非小细胞肺癌患者体内的药动学研究[J]. 中国药学杂志, 2008, 43(23): 1819.
[7]汪晓洁, 寿涛, 李丽华, 等. 洛铂联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床研究[J]. 重庆医学, 2014,(18): 2294.
[8]陈莹, 钱晓萍, 刘宝瑞. 非小细胞肺癌吉西他滨药物耐药相关基因研究进展[J]. 中国肺癌杂志, 2011,14(5):421.
[9]吴鹏, 徐佳佳, 王国庆, 等. 非小细胞肺癌吉西他滨化疗敏感性预测[J]. 中国医药导报, 2014, (23): 43.
[10]Perez-Manga G, Lluch A, Alba E, et al. Gemcitabine in combination with doxorubicin in advanced breast cancer: final results of a phase II pharmacokinetic trial[J]. J Clin Oncol, 2000,18(13): 2545.
[11]Kiani A, Kohne C H, Franz T, et al. Pharmacokinetics of gemcitabine in a patient with end-stage renal disease: effective clearance of its main metabolite by standard hemodialysis treatment[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2003, 51(3): 266.
[12]SM Lichtman G V. Chemotherapy in the elderly: pharmacologic considerations[J]. Cancer Control, 2000, 7(6): 548.
中图分类号:R 734.2
文献标志码:A
文章编号:1672-2353(2015)09-143-03
DOI:10.7619/jcmp.201509047
收稿日期:2014-12-11