重组人脑利钠肽治疗高龄心衰患者的疗效及安全性

王聿杰, 黄带发, 张晓琳, 车海龙

(沈阳军区总医院 第二干部病房, 辽宁 沈阳, 110015)

重组人脑利钠肽治疗高龄心衰患者的疗效及安全性

王聿杰, 黄带发, 张晓琳, 车海龙

(沈阳军区总医院 第二干部病房, 辽宁 沈阳, 110015)

摘要:目的 评价重组人脑利钠肽(rhBNP)治疗高龄心衰患者的疗效及安全性。方法108例年龄≥80岁的高龄心衰患者随机分为试验组(rhBNP治疗)和对照组(硝酸甘油治疗)，每组54例。观察2组患者的临床疗效、心功能及血清NT-ProBNP的变化。测量血压、心率、肾功，并对不良事件进行记录。结果2组24 h液体出量无显著差异, 72 h后试验组的呼吸困难和临床状况的改善显著优于对照组(P=0.027); 2组治疗后1周LVEF值均升高，且试验组显著高于对照组(P=0.016); 2组治疗后1周血清NT-ProBNP水平均下降，且2组下降程度有显著差异(P=0.000); 试验组24 h血清NT-ProBNP水平较基线值明显下降(P=0.000); 2组不良反应发生率比较无显著差异(P=0.721)。结论重组人脑利钠肽能明显改善高龄心衰患者的呼吸困难程度及全身临床状况，在改善心功能及降低血清BNP方面优于硝酸甘油，其安全性与硝酸甘油类似。

关键词:高龄老人; 心力衰竭; 重组人脑利钠肽; 疗效; 安全性

心力衰竭是一种复杂的临床综合征，是各种心脏病的严重阶段，其发生率随年龄而上升[1-3]。近年来由于心血管疾病治疗的进展，心衰患者的生活质量明显改善，存活时间延长，死亡率降低。但随着人群老龄化，心衰的发病率仍呈上升趋势。重组人脑利钠肽(rhBNP)是一种通过重组DNA技术合成的生物制剂，由于与心室肌产生的内源性多肽有相同的由32个氨基酸组成的序列，因此有相同的作用机制，可以有效缓解心力衰竭患者的临床症状，改善患者血流动力学[4-7]。本研究评价rhBNP对高龄心衰患者的疗效及安全性，现报告如下。

1资料与方法

1.1　研究对象

选择2011年6月—2014年6月本科住院的≥80岁的高龄患者108例，其中男102例，女6例，平均年龄(85.94±5.56)岁; NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级，心功能Ⅲ级68例(63.0%), Ⅳ级40例(37.0%)。入选标准：符合中国2010年急性心力衰竭诊断和治疗指南制定的AHF诊断标准的患者[8]。排除标准：心源性休克、血容量不足、低血压、严重肝肾功能不全、肥厚性、限制型心肌病、重度瓣膜狭窄、缩窄性心包炎及重度肺动脉高压。入选患者随机分为试验组(rhBNP治疗)和对照组(硝酸甘油治疗)，每组54例。2组患者的年龄、性别、心衰的原发疾病、合并症等基本资料特征比较，差异无统计学意义。

1.2　研究方法

2组均在常规利尿、强心、ACEI/ARB、β受体阻滞剂药物治疗心力衰竭基础上，分别使用rhBNP和硝酸甘油治疗。试验组使用rhBNP(新活素，成都诺迪康生物制药有限公司)，首先以1.5 μg/kg静脉冲击后，随后以0.007 5 μg/(kg·min)连续静脉滴注5～7 d。对照组使用硝酸甘油(广州白云山明兴制药有限公司)，开始剂量为5 μg/min静脉泵入，每次增加5 μg/min，视血压情况调整，直至达到临床效应，每天间断10 h连续输注5～7 d。

1.3　观察指标

① 液体出量：记录给药前及用药24 h后尿量变化; ② 临床状况：用药72 h后呼吸困难及临床状况的改善情况; ③ 心功能：用药前及用药1周后测定左室射血分数(LVEF); ④ 血清N端B型钠尿肽原(NT-ProBNP): 用药前、用药24 h及1周后检测血清NT-ProBNP水平; ⑤ 安全性评价：监测心率、血压，测定给药后的0、1、3、7 d血肌酐，并对用药过程中及之后的所有不良事件进行记录。

1.4　呼吸困难疗效判定标准

判定治疗后2组患者呼吸困难疗效，参照文献[9]将呼吸困难程度分级: Ⅰ级为平卧位呼吸困难；Ⅱ级为夜间阵发性呼吸困难；Ⅲ级为半卧位呼吸困难；Ⅳ级为端坐呼吸。疗效判定：呼吸困难程度改善2级以上显效，呼吸困难程度改善1级以上为有效，呼吸困难程度无明显改善或病情恶化、死亡为无效。

2结果

2.1　患者的基线特征

试验组中男51例(94.4%), 女3例(5.6%); 心衰病因：冠心病46例(85.2%), 高血压病心脏病7例(13.0%), 缺血性心肌病1例(1.8%), 合并心房颤动11例(20.4%), 心功能Ⅲ级33例(61.1%), 心功能Ⅳ级21例(38.9%)。对照组中男51例(94.4%), 女3例(5.6%); 心衰病因：冠心病47例(87.0%), 高血压病心脏病6例(11.2%), 缺血性心肌病1例(1.8%), 合并心房颤动10例(18.5%), 心功能Ⅲ级35例(64.8%), 心功能Ⅳ级19例(35.2%)。2组患者的年龄、性别、心衰的原发疾病、合并症等基本资料特征比较，差异无统计学意义。见表1。

表1　2组患者临床资料比较

2.2　临床疗效比较

2组24 h液体出量均显著增加，但差异无统计学意义[(1567±305)、(1495±387),P=0.625]; 试验组用药72 h后的呼吸困难和临床状况的改善为显效36例(66.7%), 有效13例(24.1%), 无效5例(9.2%), 总有效率为90.8%(49/54)。对照组用药72 h后的呼吸困难和临床状况的改善为显效25例(46.3%), 有效15例(27.8%), 无效14例(25.9%), 总有效率为74.1%(40/54)。试验组的呼吸困难和临床状况的改善显著优于对照组(P=0.027)。见表2。

表2　2组治疗72 h后呼吸困难改善比较[n(%)]

与对照组比较，*P<0.05。

2.3　心功能比较

试验组治疗后1周LVEF值升高[(39.1±4.7)%、(50.2±5.5)%,P=0.000], 对照组治疗后1周LVEF值亦升高[(38.7±5.0)%、(45.1±4.1)%,P=0.002], 试验组与对照组升高的程度比较有显著差异[(50.2±5.5)%、(45.1±4.1)%,P=0.016]。

2.4　血清NT-ProBNP水平比较

试验组治疗后1周血清NT-ProBNP水平下降较治疗前[(8 023±1 065)、(2 807±934),P=0.000](本院80岁高龄老人正常值为0～450 pg/mL), 对照组治疗后1周血清NT-ProBNP水平亦下降[(7 968±1316)、(4 501±982),P=0.000)], 且下降的程度2组比较有显著差异[(2 807±934)、(4 501±982),P=0.000]。试验组24 h血清NT-ProBNP水平较基线值明显下降[(8 023±1065)、(5 442±882),P=0.000], 对照组下降不明显[(7 968±1316)、(7 623±976),P=0.709]。

2.5　安全性比较

试验组在治疗过程中及之后出现的的不良反应包括血压下降5例(9.2%)、头痛1例(1.9%)、心动过速2例(3.7%)、肾功能恶化2例(3.7%)、其他2例(3.7%), 总的不良反应为12例(22.2%)。对照组在治疗过程中及之后出现的不良反应同样包括血压下降4例(7.4%)、头痛3例(5.5%)、心动过速3例(5.5%)、肾功能恶化3例(5.5%)、其他1例(1.9%), 总的不良反应为14例(25.9%)。2组比较差异无统计学意义(22.2%∶25.9%,P=0.721)。见表3。

表3　2组治疗过程中及之后的不良事件[n(%)]

3讨论

老年人心血管系统在形态和功能上发生了一系列变化，其储备功能也随之下降，加之有害的心肌张力改变，心输出量减少，使老年心衰的发病率日益升高[2]。尤其是年龄≥80岁的高龄心衰患者，其心、肺等重要器官的储备能力及抗病能力均显著下降，机体内环境稳定性发生改变时易受多种因素的影响而诱发心衰，且程度较重，死亡率较高[10-13]。

本研究显示, rhBNP可以改善高龄心衰患者的呼吸困难和临床状况，其疗效优于硝酸甘油，其机制考虑如下: rhBNP和硝酸甘油均可以降低心脏的前后负荷、改善心衰患者的血流动力学，因而都可以改善高龄患者的心功能、增加液体出量，因而可以减轻呼吸苦难和改善临床症状[14-15]。除此之外, rhBNP还可以减少和拮抗内源性激素的分泌和释放，如减少内皮素、去甲肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的释放，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的作用，可以进一步降低肺循环阻力，缓解患者的呼吸困难，改善患者的临床状况，同时rhBNP的作用机制是模拟生理过程，因而有比较较好的生物利用度[16]。

BNP主要由心室合成，心肌缺血、坏死、损伤、心室壁张力及压力负荷过重等均可刺激BNP的合成、分泌、释放[17-18]。血清BNP水平与LVEF、NYHA心功能分级密切相关，是多种心血管疾病的独立预测因子[19]。而NT-proBNP半衰期较BNP长、稳定，含量相对较高[20-21], 是常用的检测指标。本研究结果显示，治疗1周后，试验组和对照组的血清NT-ProBNP水平均有明显下降，LVEF有明显上升，且试验组LVEF上升和NT-ProBNP水平下降更明显。另外，试验组用药24 h后NT-ProBNP水平较前下降明显(P<0.05), 而硝酸甘油治疗组NT-ProBNP水平下降不明显(P>0.05), 说明rhBNP和硝酸甘油均可以增加心搏量，改善心功能，降低了对BNP系统的刺激，使其合成释放量减少。但rhBNP较硝酸甘油可以更迅速、有效地改善血流动力学，改善高龄心衰的心功能，其疗效优于硝酸甘油。

本研究发现, rhBNP的主要不良反应包括低血压，头痛、心动过速、肾功能恶化等，通过分析，其不良反应的发生与药物剂量呈正相关，在减量后都可以很快恢复正常，且随着用药时间的延长其不良反应逐渐减少，考虑可能与心功能的改善、临床状况的好转、对药物的逐渐耐受有关。2组不良反应发生率相比，差异无统计学意义，说明rhBNP具有与硝酸甘油相似的安全性。

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Efficacy and safety of recombinant human

brain natriuretic peptide in treatment

of elderly patients with heart failure

WANG Yujie, HUANG Daifa, ZHANG Xiaolin, CHE Hailong

(TheSecondWardofCadres,GeneralHospitalofShenyangMilitaryCommand,Shenyang,Liaoning, 110015)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)in the treatment of elderly patients with heart failure(HF). MethodsA total of 108 elderly patients aged more than 80 years old were randomly divided into experimental group (treated by rhBNP) and control group (treated by nitroglycerin), with 54 patients in each group. The clinical efficacy, heart function and the changes of blood serum NT-ProBNP were observed. Blood pressure, heart rate and kidney function were measured, and adverse events were recorded. ResultsThere was no significant difference in urine output in the two groups within 24 hours. The improvement of dyspnea and clinical symptoms in the experimental group was superior to that in control group after 72 hours (P=0.027). The LVEF values in the two groups were both increased after one week of treatment and the LVEF value in the experimental group was higher than that in the control group (P=0.016). After one week treatment, the blood serum NT-ProBNP decreased in the two groups, and there was significant difference in the decreasing degree in the two groups (P=0.000). Blood serum NT-ProBNP was decreased after 24 hours in experimental group than baseline value (P=0.000). There was no significant difference between two groups in the adverse events (P=0.721). ConclusionRecombinant human brain natriuretic peptide could improve dyspnea and clinical symptoms of elderly patients with HF. And it is superior to nitroglycerin in decreasing blood serum BNP and improving heart function. Meanwhile, rhBNP is as safe as nitroglycerin.

KEYWORDS:elderly patients; heart failure; recombinant human brain natriuretic peptide; efficacy; safety

通信作者:黄带发, E-mail: huang_daifa@sina.com

收稿日期:2014-11-21

中图分类号:R 541.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)09-021-04

DOI:10.7619/jcmp.201509006