帕金森病相关脑肠肽的研究进展

戴钱华综述，武 衡审校

（南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳421001）

帕金森病相关脑肠肽的研究进展

戴钱华综述，武 衡审校

（南华大学附属第一医院神经内科，湖南衡阳421001）

帕金森病； 脑化学； 肽类； 综述

脑肠肽作为中枢神经及周围神经的肽类神经机制或调质，在神经系统中发挥着重要作用。近年来随着对帕金森病（Parkinson′s disease，PD）认识的逐渐深入，发现PD在早期即出现了胃肠功能障碍，部分脑肠肽可能直接或间接影响了胃肠功能障碍，甚至某些脑肠肽的变化水平与PD的严重程度具有相关性。本文将与PD及胃肠功能障碍具有相关性的脑肠肽胆囊收缩素（CCK）、中枢性P物质（SP）、Nasfatin-1及胃促生长素（Ghrelin）作一综述。

1 脑肠肽

1.1 CCK CCK为小肠黏膜细胞分泌的一种肽类激素，其主要作用不仅是作为饱感因素调节摄食，而且能刺激胰酶的合成及分泌，增强胰碳酸氢盐的分泌，进而使胆囊收缩、Oddi括约肌松弛，促进肝胆汁的分泌，调节肠道的运动。天然的CCK化学结构包括CCK八肽（CCK-8）、CCK-33、CCK-39、CCK-58。CCK不仅存在于周围神经系统中，在中枢神经系统中如皮层额叶、海马、丘脑、间脑、小脑，其含量甚至大于小肠内的含量，尤其是充分含有多巴胺（DA）的区域，如纹状体。经检测发现，部分黑质-纹状体纤维末梢除可释放DA外，还可释放CCK，CCK可以调节胃肠功能的状态，将周围神经系统与中枢神经系统相连接，并相互制约影响[1]。朱镛连[2]在正常大鼠腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（Acb）区微量注射CCK-8观察其大脑DA含量的变化，在PD大鼠模型上测定VTA和Acb中DA及CCK-8的含量。结果发现，在Acb予以外源性CCK-8可增加该区的DA含量，6-羟基多巴单侧毁损内侧前脑束后中脑多巴胺能系统中VTA和Acb的DA含量均降低，同时该系统中与DA共存的CCK-8含量也降低。另外，CCK腹腔注射可使小鼠纹状体DA的释放增加及脑内DA的更新率升高，CCK静脉注射可使脑内A10核团内多巴胺能神经元的放电增加[3]。CCK在脑内Acb的不同部位作用不同，在其中后部CCK通过CCK-IR参与调节CCK促进DA的释放，而在前部CCK通过CCK-ZR介导抑制DA的释放[4]。研究发现，在大鼠的中脑边缘系统DA能传出通路包括CCK投射至Acb的中后部中隔和嗅球中部，该通路参与了人类的某些神经精神性疾病如PD、精神分裂症和药瘾等[1]。上述资料表明，CCK参与了中枢神经系统及胃肠功能的调节。

1.2 SP SP是最早发现的脑肠肽之一，广泛分布于细神经纤维内，在黑质及内侧苍白球的含量最多[5]。研究表明，PD患者黑质多巴胺能神经元减少的同时SP含量也降低了32%～46%。SP含量降低的原因可能由代谢改变和（或）变性改变所致，不同的人观点不一样。Mauborgne等[6]坚持SP神经元减少是由变性和（或）代谢改变所致，而Grafe等[7]认为SP含量的降低是由代谢改变而引起。近期有研究者利用MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶）诱导的PD模型发现纹状体的DA含量降低77%，而黑质-纹状体等处的SP含量却未见下降。SP含量的下降可能有两方面的作用：（1）黑质SP神经末梢的代谢活动降低或SP含量的降低可能使黑质-纹状体DA的传递减弱，进而加重运动减少的症状；（2）SP的合成代偿性增加使DA的传递加强，从而缓解DA减少出现的症状。同时SP在胃肠功能中有一定的作用，但其具体机制目前尚不清楚。马晓凯等[8]给家兔侧脑室注入SP拮抗剂DADTL后再行电针，发现可以缓解电针所抑制的胃肠活动。另外有证据表明，SP与经典的神经递质相互作用，在大鼠侧脑室注入SP，与NK1受体相结合，可刺激DA、去甲肾上腺素及5-羟色胺在脑内不同部位的合成。试验发现，大鼠黑质内微量注射SP使阿扑吗啡（APO）诱导的PD模型异常旋转行为较对照组明显减轻，SP可能通过基底神经节缓解了丘脑-皮层的抑制作用，改善PD大鼠的异常行为。该试验结果表明，黑质内SP水平的改变在PD的发病机制中发挥着重要的作用，SP参与了躯体运动的调节。

1.3 Nesfatin-1 Nesfatin-1是在2006年由Oh-Ⅰ等[9]首次发现的由NEFA/NUCB2基因编码的含有82个氨基酸组成的脑肠肽，由胃底的X/A样细胞分泌，是一种参与能量代谢和摄食功能的调节肽，能够抑制大鼠的摄食行为。Nesfatin-1表达在外周各组织如胃、十二指肠黏膜下层，脂肪组织和中枢神经系统如下丘脑、脑干迷走神经背核、孤束核、动眼神经核等部位[10]。目前有关 Nesfatin-1在活体内生理功能的研究还处于初级阶段。近期研究发现，Nesfatin-1可在大鼠蛛网膜下腔出血和脑损伤中通过抗凋亡机制发挥神经保护作用[11]，包括多巴胺能神经元，Nesfatin-1可通过抑制细胞色素C的释放和激活Caspase-3，保护线粒体功能，经验证，该保护作用与ERK1/2/MAPK信号通路不相关[12]。另外，Nesfatin-1可结合多巴胺能细胞膜表面的G蛋白偶联受体激活腺苷酸环化酶（AC），催化细胞内的腺苷三磷酸（ATP）成为环磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶A（PKA），使促凋亡蛋白Bad磷酸化，减少了Bad从胞质易位到线粒体，使线粒体功能及细胞完整性得到了保护。

1.4 Ghrelin Ghrelin可通过抗凋亡、缓解细胞氧化应激及增强神经元的电活动等机制来保护黑质，纹状体多巴胺能神经元。Ghrelin是Kita等[13]于1999年发现的由28个氨基酸组成的脑肠肽，是生长激素促分泌素受体（GHS-R）的内源性配体，其受体有GHS-R1a、1b 2种，但生物学功能主要由GHS-R1a所介导[14]，该受体在大小鼠黑质-纹状体中高表达[15]，Ghrelin与其受体GHSR1a结合可通过磷脂酶（PLC）、甘油二酯（DG）、三磷酸肌醇（IP3）及蛋白激酶（PKC）的途径使胞浆内钙离子（Ca2+）浓度上升而介导细胞保护作用。Jiang等[16]报道，应用基因打靶技术使GHSR-IRES-tauGFP转基因小鼠GHS-R1a携带上绿色荧光蛋白，发现在黑质致密带可同时表达GHS-R1a和DA1型受体（D1R）。在离体状态下，使GHS-R1a和D1R形成异二聚体，能促进GHS-R1a G蛋白偶联的变构，导致DA诱导的细胞内cAMP大量聚集，进而实现Ghrelin对DA信号的放大作用[17]。结合该机制，通过应用Ghrelin及其类似剂能够缓解多巴胺能神经元缺失所引起的DA系统功能的下降，同时该研究表明，Ghrelin能在突触后通过GHS-R1a发挥神经调质作用。另外，Ghrelin可通过改变线粒体膜通透性的机制来调节细胞的凋亡，其机制可能是通过下调Bax及上调Bcl-2的表达，即调节Bax与Bcl-2的比值来调节凋亡。近期研究还证明，Ghrelin能够增强黑质多巴胺能神经元的电活动，其机制可能是通过激活细胞内PLC/PKC信号通路，抑制胞膜上电压依赖型KCNQ钾通道来实现的[18]。Ghrelin可以增加小胶质细胞及星形胶质细胞的活性，促进多巴胺能神经元的存活，其机制可能是通过抑制受损海马神经元基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的表达[19-20]。但Ghrelin非功能受体亚型 1b不能与 Ghrelin及GHSs相结合，分布于机体各脏器，目前生物学功能尚不清楚。

2 脑肠肽与PD

脑肠肽为神经系统及消化系统共同分泌的肽类激素，是神经系统及其他细胞类型中的重要介质，如CCK、SP、Nasfatin-1及Ghrelin、降钙素相关基因肽及神经肽Y（NPY）、肠血管活性肽（VIP）、生长激素抑制剂及促肾上腺激素释放激素，其水平的改变可间接反映其所属系统的病变情况[21]，可作为某些神经变性疾病及胃肠功能障碍的观察指标。作为神经退行性疾病的PD，主要的病理变化除了选择性累及黑质-纹状体-多巴胺系统导致中脑黑质多巴胺能神经元变性，纹状体DA的含量明显降低，另外还可累及其他系统，如边缘系统及下丘脑等导致所分泌的脑肠肽含量改变[22]，直接或间接地影响肠道的机械运动功能。PD的临床症状除了运动症状还有非运动症状，如胃肠功能障碍中的便秘、腹胀、流涎，其中便秘见于70%～80%的PD患者[23]，甚至早于运动症状出现，严重影响患者的生活质量[24]，其胃肠功能障碍的概率之高与疾病本身导致胃肠道肌丛多巴胺能神经元丢失而影响了体内肽类激素水平的改变如CCK、SP、Nesfatin-1及Ghrelin，某些肽类激素变化的水平甚至与PD的严重程度呈正相关[25]。其水平改变的可能是由PD导致分泌脑肠肽的中枢神经系统变性和（或）肠道神经丛病理性核蛋白形成影响脑肠肽的分泌，实验是通过分析PD肠道迷走神经丛突触核蛋白的形成及Braak等[26]病理机制来推测的。

3 展 望

PD作为神经系统变性疾病中的不可治愈性疾病，该疾病进展缓慢，在PD早期某些患者就出现了腹胀及便秘等胃肠功能障碍的非运动症状，严重影响患者的生活质量，近年来，PD的非运动症状在疾病早期就占据重要地位，探究PD早期发病过程中脑肠肽改变的水平及与疾病的相关性可为进一步寻求一种早期诊断及探索延长PD病程[25]，延缓多巴制剂的使用时间及减少药物的不良反应，提高患者生活质量及方法提供了理论依据。近年来对脑肠肽的研究发现，脑肠肽可能通过影响肠道微生物与肠-微生物-脑轴的相互作用来发挥双向调节作用[27]。尽管目前神经肽对微生物及中枢神经系统的相互作用尚有待分析，在健康与疾病之间脑肠肽可能成为神经和内分泌编排细菌-肠-脑的信使，进而影响神经系统疾病与内分泌疾病。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.018

A

1009-5519（2015）22-3413-04

2015-07-24）

戴钱华（1987-），女，湖南邵阳人，硕士研究生，主要从事神经内科临床工作；E-mail：420722983@qq.com。

武衡（E-mail：wh720108@sina.com）。