轻度哮喘治疗的研究进展

李尊友，宋 娇综述，宋立强审校

（1.乌鲁木齐民族干部学院军医训练大队，新疆乌鲁木齐831200；2.第四军医大学西京医院呼吸内科，陕西西安710032）

轻度哮喘治疗的研究进展

李尊友1，宋 娇2综述，宋立强2审校

（1.乌鲁木齐民族干部学院军医训练大队，新疆乌鲁木齐831200；2.第四军医大学西京医院呼吸内科，陕西西安710032）

哮喘/治疗； 哮喘/药物疗法； 抗哮喘药； 综述

全球约有3亿哮喘患者，各国哮喘患病率1%～30%不等，一般发达国家的患病率高于发展中国家，城市高于农村。我国哮喘患病率为0.5%～5.0%，是全球哮喘死亡率最高的国家之一。根据全球哮喘防治创议（GINA）的标准，初诊患者中的轻度哮喘包括：（1）轻度间歇性哮喘，即症状发生小于每周1次，一秒用力呼气容积（FEV1）达到预计值80%，最大呼吸容量（PEF）变异率小于20%；（2）轻度持续性哮喘，即症状超过每周1次，但少于每天1次，FEV1达到预计值80%，PEF变异率小于20%～30%。对欧洲和亚洲等的调查显示，欧洲2 803例患者中，轻度哮喘占63%（其中44%为间歇性，19%为持续性）；而亚太地区3 207例患者中，轻度哮喘占73%（间歇性和持续性分别为53%和20%）。在15万哮喘患者中，轻、中、重度哮喘的比例分别是67.1%、25.5%和7.4%，其中轻度哮喘的比例超过2/3。总体而言，轻度哮喘在全球各地区的比例为50%～75%[1]。然而，临床的现实是，轻度哮喘由于临床表现及肺功能检测的严重程度较低，极易被患者、家属及医务人员轻视，从而导致治疗方案不当或患者依从性不高而发展为中、重度哮喘，并有可能发展为致死性哮喘。一项关于澳大利亚哮喘患者死因的回顾性研究显示，儿童及青少年患者中超过1/3死于急性发作，而这些患者发作前曾被其亲人或私人医生诊断为轻度哮喘。可见，轻度哮喘的管理是一个容易被忽视但又极其重要的临床问题。在关注环境因素、患者教育的同时，药物治疗是不可或缺的。目前，临床上常选择的药物包括吸入性糖皮质激素（ICS）、短效β2受体激动剂（SABA）、白三烯受体拮抗剂类药物、茶碱或联合使用等。怎样结合个体差异、药物经济学等因素选择合理的药物方案，目前尚无确切的依据。本文就近年来轻度哮喘治疗的研究进展作一综述。

1 患者教育

无论哮喘疾病有多么严重，患者的教育对哮喘的管理治疗都起着重要的作用，特别是对于症状轻微的轻度哮喘[2]。在长期研究中总结出的主要教育内容包括：哮喘的发病机制及病理生理变化、吸入装置的使用技术、哮喘管理的技术及长期性、常用药物的不良反应等。给患者量身定制一个关于哮喘症状、体征、自我监测和治疗的书面行动计划书（即哮喘日记），以及当哮喘症状与体征加重时的科学应对措施等。2002年的一项荟萃分析包含了36项研究及6 000例哮喘患者，在常规治疗的基础上，考察对患者进行自我管理教育对治疗效果的影响。结果显示，教育不仅能够极大地降低哮喘患者的住院率、急诊次数和旷工或误课时间，而且能显著提高患者的生活质量[3]。这为哮喘患者教育在管理措施中的必要性提供了有力证据。

2 控制环境

我国儿童哮喘流行病学调查结果警告，较10年前上升了64.8%[4]。学者们在分析遗传易感性影响、诊断水平提高、生活水平提高导致疾病谱变化的三因素之余，不得不惊呼环境污染的影响，主要表现在生活环境的改变导致变应原暴露概率增加。同时，环境因素暴露还是导致轻度哮喘控制水平不高的主要因素之一。王天玥等[5]选取儿科哮喘门诊首次确诊并接受系统治疗的轻、中度哮喘患儿232例（其中轻度哮喘70例）为观察对象，根据其家庭烟草烟雾暴露程度分为无暴露、轻度暴露、重度暴露三组，对患儿哮喘控制情况进行为期6个月的跟踪随访及动态评价。结果显示，重度暴露组哮喘急性发作率显著高于无暴露组及轻度暴露组，重度暴露组吸入急救药物（沙丁胺醇）使用率高于无暴露组及轻度暴露组（P=0.006、0.010、0.004、0.014）；治疗前重度暴露组最大呼气中段流速（MMEF）25%～75%pred值明显低于无暴露组及轻度暴露组，治疗后重度暴露组MMEF 25%～75%pred值仍低于无暴露组及轻度暴露组（P= 0.005、0.004）。可见家庭环境中烟草烟雾暴露对包括轻度哮喘在内患者的控制会产生不良影响，室内禁烟是一种能够改善儿童哮喘控制不良的简单、有效的方法。

3 药物治疗

3.1 轻度间歇性哮喘

3.1.1 SABA SABA能够快速缓解气道痉挛和扩张支气管，从而减轻咳嗽、胸闷、喘息症状。这种效果常在5 min内出现且症状缓解能持续3～6 h。值得注意的是，SABA属于快速缓解药物，并不能控制哮喘的炎症程度。当前的国内外指南推荐单独应用SABA作为轻度间歇性哮喘治疗的选择，SABA的临床使用应该被规范为按需使用的一种基础方案，使用的剂量和频率为达到症状缓解而给予的最低水平[6]。在轻度哮喘中更适合间断性使用SABA，优于连续性使用，其存在的潜在风险均是缺乏抗炎药物相伴[7]。在间断使用SABA治疗时，其使用频率可以作为哮喘控制水平的标志。只要哮喘发作症状显著且使用急救药物超过半周，就应该考虑早期应用抗炎药物进行治本干预。一个类似疾病的比喻，口腔疾病患者仅仅使用镇痛药物来止痛龋齿，虽然短时间症状有所缓解，但是龋齿依然存在。同样的道理，哮喘仅仅应用缓解症状的药物会掩盖潜在的炎症加重所导致的潜在风险。

3.1.2 ICS 当缓解药物治疗轻度哮喘应用频率超过每周2次时，抗炎治疗就应被及时引入。这种推荐来源于大量的临床研究。ICS的主要作用机制是抑制炎症细胞的迁移和活化，抑制细胞因子的生成，抑制炎症介质的释放，增强平滑肌细胞β2受体的反应性，从而降低哮喘气道反应性的特质，减少症状出现的频率和程度。为降低气道炎症而长期使用ICS未能显著增加治疗的风险。然而，ICS没有扩张气道的直接作用，其与SABA的联合应用在理论上对轻度哮喘是可行的。Stankovic等[8]在最近一项随机对照研究中，将96例轻度间歇性哮喘患者随机分为两组：一组为单独使用SABA，另一组为SABA联合低剂量ICS（倍氯米松二丙酸盐250 μg/d）。治疗6个月结果显示，与SABA组比较，SABA联合ICS组的FEV1%pred、用力肺活量（FVC）%pred、PEF%pred及FVC1/FVC得到了显著提高，且联合组的每天哮喘症状得分显著降低。结果表明，ICS联合SABA在轻度间歇性哮喘的治疗中是高效的。

3.1.3 茶碱类 目前国外临床上较少单用茶碱治疗轻度哮喘。Jaffar等[9]将17例轻度哮喘患者（FEV1%pred＞80%）随机、双盲分为两组，分别给予氨茶碱与安慰剂治疗。茶碱组的平均血药浓度约为6.6 μg/mL。治疗6周后的结果显示，与安慰剂组相比，茶碱组FEV1%增加、支气管/肺泡灌洗液中淋巴细胞总数显著降低，同时外周血活化的T淋巴细胞显著增加。作者的结论是，茶碱具有抑制迟发型气道反应和减轻气道炎症的作用，其机制可能与抑制淋巴细胞气道浸润、活化和促进气道活化的T淋巴细胞向血循环转移等有关[9]。茶碱有恶心、呕吐、头痛等可能不良反应，每天超过10 mg/kg的大剂量使用可能导致心律失常、癫痫，甚至死亡。因此不推荐长期控制哮喘而单独使用该药，而是与低剂量ICS或白三烯调节剂联合使用。

3.2 轻度持续性哮喘

3.2.1 ICS ICS是最重要的控制性药物，其在轻度持续性哮喘治疗中的重要角色已经被众多的研究所证明[10-13]。长期低剂量ICS一般是安全的，但高剂量ICS可能引起不良反应，主要表现为声嘶和口腔真菌感染等局部症状，以及皮肤变薄、紫癜等全身性改变。另外，低剂量和中等剂量ICS可能减缓儿童身高的增长。在一项涉及32个国家7 241例5～66岁轻度持续哮喘的随机对照研究中，在常规药物治疗的基础上，患者被分为吸入布地奈德组和空白对照组。＜11岁儿童布地奈德每天的剂量是400 μg或200 μg；3年的研究结果显示，布地奈德组（3 597例）和空白对照组（3 568例）患者中分别有117例和198例至少出现一次急性发作，布地奈德使得危险比降至0.56，提示布地奈德组有着较少地使用全身激素的概率和更多的无症状时间。1年后布地奈德组的FEV1增加2.24%，而3年后对照组仅提高1.71%（P＜0.01）。值得一提的是，布地奈德组11岁以下儿童3年后身高低于对照组1.34 cm[14]。

3.2.2 ICS联合β2受体激动剂 对于轻度哮喘，ICS或β2受体激动剂均是治疗药物的重要选项。ICS联合长效β2受体激动剂（LABA）则已经成为治疗中、重度哮喘的通常方案，其作用协同相加，疗效确切。那么，ICS是否就是轻度哮喘的终极方案，联合LABA能否再进一步提高患者的临床状况。Pearlman等[15]将357例大于或等于12岁的轻、中度哮喘患者随机分至3个组，即吸入氟替卡松联合福莫特罗（100/10 mg，每天2次）组、吸入氟替卡松（100 mg，每天2次）组及吸入福莫特罗（10mg，每天2次）组。12周的随访观察发现，ICS联合LABA组显著改善了患者的FEV1，并超出ICS组和LABA组，绝对值分别为0.122、0.118 L（P=0.004、0.006）。联合治疗组的晨起峰流速值较ICS组和LABA组分别增加6.85、20.05 L/min（P=0.002）。同时，在肺功能、临床症状、缓解药物的使用、哮喘的急性发作等方面，联合治疗组均优于单用组。可见，即使对于轻度哮喘，ICS联合LABA同样具备标本兼治的功效；在同样安全性的基础上，表现出更好的临床效果。

3.2.3 白三烯受体拮抗剂 白三烯受体拮抗剂有扩张支气管和气道抗炎作用[16]。针对轻度持续性哮喘，人们关注白三烯受体拮抗剂与ICS的疗效差异。一般来说，白三烯受体拮抗剂较安慰剂更能显著提高哮喘的控制水平，而ICS的明显优势表现在改善哮喘的控制、提高肺功能、降低炎症生物标记物[17]。在一项轻度哮喘的治疗研究中，患者的肺功能均接近正常，不需要使用缓解药物，结果发现，白三烯受体拮抗剂与低剂量ICS在改善临床症状得分与生活质量方面是相当的[18]。有研究提示，与ICS相比，儿童对白三烯受体拮抗剂有着较好的临床反应[19-20]，但也有阴性的结果[21-22]，甚至发现白三烯受体拮抗剂组哮喘恶化的风险高于ICS组[20]。在降阶梯治疗中，将500例轻度持续哮喘患者在控制良好后随机分成三组，即ICS组、孟鲁司特组和ICS联合LABA组。16周的随访研究显示，ICS组、联合治疗组的失败率均为20%，孟鲁司特组为30%，三组比较，差异有统计学意义（P=0.03）；但三组的哮喘无症状时间无显著差异[23]。

3.2.4 变应原特异性免疫治疗（SIT） 在药物控制不佳的成人轻度哮喘管理中，SIT是值得考虑的治疗方案[24]。其作用机制主要涉及降低气道对变应原的特异反应性，通常并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈值；发挥作用的途径之一是通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生。目前SIT的临床指征还未完全确定。对于过敏性哮喘已经有明确的环境过敏原但又难以避免，或者肺功能轻度异常的患者应该考虑。研究已经证实，SIT能改善哮喘的临床症状和非特异性气道高反应性，并减少吸入药物的需求。Maestrelli等[25]选取对尘螨过敏的轻、中度哮喘患者，在ICS治疗的同时将患者分成SIT组及对照组，结果显示，SIT组尘螨诱导的即刻皮肤反应受到部分抑制，SABA的使用频率减少，呼气峰流速值明显改善。皮下注射疗法是实施SIT的公认手段，但反复注射具有不方便、起效慢、疗程长等缺点。近年来更为安全、有效和简捷的途径是经鼻黏膜、舌下、口服的新剂型。一项包括25项内容、1 706例哮喘患者的回顾研究显示，舌下免疫疗法对于轻、中度哮喘是有效的治疗方案[26]。哮喘药物虽然可以改善临床症状，但是不能治愈或改变疾病的自然病程。而SIT针对疾病的分子免疫学过程，能发挥长期疗效，使部分哮喘长期改善，在药物经济学方面有着积极意义。

4 小 结

轻度哮喘在哮喘总数中比例高，但容易被患者、家属和医务人员缺失关注，从而造成不良后果和严重经济负担。由评估、治疗、监测为轴心组成的哮喘长期管理模式，对于轻度哮喘患者依然适用。在对患者控制水平正确评估的基础上，给予科学合理的综合治疗，包括环境控制、患者教育和药物治疗。SABA被考虑为治疗轻度间歇性哮喘的首选药物，轻度持续性哮喘最有效的药物是ICS。白三烯受体拮抗剂也可作为轻度哮喘的一种选择，但研究证明其在降低炎症程度、提高治疗成功率方面略逊色于ICS。规律地使用ICS联合LABA对于轻度哮喘是极其有效的，并优于单纯应用ICS。尽管这种联合治疗更倾向于中度以上的哮喘，但根据轻度患者的临床症状、急性发作频率等指标，能够作出更具个体化的方案。探讨轻度哮喘药物使用的可靠参考指标，仍是有待进一步研究的课题。特异性免疫治疗对于变应原明确的患者是药物之外的极好选择。哮喘的程度不是一成不变的，长期化、动态化、个体化管理轻度哮喘患者，才能真正实现该群体的完全控制，提高整体患者群的控制率。

[1]Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive committee[J].Eur Resp J，2008，31（1）：143-178.

[2]Williams SD，Schmidt DK，Redd SC，et al.Key clinical activities for quality asthma care.Recommendations of the National Asthma Education and Prevention Program[J].MMWR Recomm Rep，2003，52（RR-6）：1-8.

[3]Gibson PG，Powell H，Coughlan J，et al.Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma[J].Cochrane Database Syst Rev，2003（1）：CD001117.

[4]陈育智.儿童哮喘的诊断与治疗进展[J].中国临床医生，2000，28（7）：11.

[5]王天玥，尚云晓.家庭环境中的烟草烟雾暴露对儿童哮喘控制的影响[J].中国实用儿科杂志，2012，27（11）：868-869.

[6]Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary[J].Eur Respir J，2008，31（1）：143-178.

[7]Drazen JM，Isreal E，Boushey HA，et al.Comparison of regularlyscheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma.Asthma clinicalresearch Network[J].N Engl J Med，1996，335（12）：841-847.

[8]Stankovic I，Pejcic T，Milenkovic B，et al.Is there any point in a corticosteroid treatment of intermittent asthma？[J].ScientificWorld J，2007，7：1082-1108.

[9]Jaffar ZH，Sullivan P，Page C，et al.Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics[J].Eur Respir J，1996，9（3）：456-462.

[10]Adams N，Bestall J，Jones PW.Budesonide versus placebo for chronic asthma in children and adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2001（4）：CD003274.

[11]Adams NP，Bestall JB，Malouf R，et al.Inhaled beclomethasone versus placebo for chronic asthma[J].Cochrane Database Syst Rev，2005，25（1）：CD002738.

[12]Adams NP，Bestall JC，Lasserson TJ，et al.Fluticasone versus placebo for chronic asthma in adults and children[J].Cochrane Database Syst Rev，2008，8（4）：CD003135.

[13]Manning P，Gibson PG，Lasserson TJ.Ciclesonide versus placebo for chronic asthma in adults and children[J].Cochrane Database Syst Rev，2008，16（2）：CD006217.

[14]Pauwels RA，Pederson S，Busse WW，et al.Early intervention with budesonide in mild persistent asthma：a randomised，double-blind trial[J].Lancet，2003，361（9363）：1071-1076.

[15]Pearlman DS，LaForce CF，Kaiser K.Fluticasone/Formoterol combination therapy compared with monotherapy in adolescent and adult patients with mild to moderate asthma[J].Clin Ther，2013，35（7）：950-966.

[16]Peters-Golden M.Expanding roles for leukotrienes in airway inflammation[J].Curr Allergy Asthma Rep，2008，8（4）：367-373.

[17]Ng D，Salvio F，Hicks G.Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronicasthma in adults and children[J].Cochrane Database Syst Rev，2004（2）：CD002314.

[18]Barnes N，Wei LX，Reiss TF，et al.Analysis of montelukast in mild persistent asthmatic patients with near-normal lung function[J].Respir Med，2001，95（5）：379-386.

[19]Barnes N，Thomas M，Price D，et al.The national montelukast survey[J]. J Allergy Clin Immunol，2005，115（1）：47-54.

[20]Szefler SJ，Phillips BR，Martinez FD，et al.Characterization of withinsubject responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2005，115（2）：233-242.

[21]Zeiger RS，Szefler SJ，Phillips BR，et al.Response profiles to fluticasone and montelukast in mild-to-moderate persistent childhood asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（1）：45-52.

[22]Sorkness CA，Lemanske RF Jr，Mauger DT，et al.Long-term comparison of 3controller regimens for mild-moderate persistent childhood asthma：the ediatric Asthma Controller Trial[J].J Allergy Clin Immunol，2007，119（1）：64-72.

[23]American Lung Association Asthma Clinical Research Centers，Peters SP，Anthonisen N，et al.Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma[J].N Engl J Med，2007，356（20）：2027-2039.

[24]Robertson CF，Rubinfield AR，Bowes G.Pediatric asthma deaths in Victoria：the mild are at risk[J].Pediatr Pulmonol，1992，13（2）：95-100.

[25]Maestrelli P，Zanolla L，Pozzan M，et al.Effect of specific immunotherapy added to pharmacologic treatment and allergen avoidance in asthmatic patientsallergic to house dust mite[J].J Allergy Clin Immunol，2004，113（4）：643-649.

[26]Calamita Z，Saconato H，Pelá AB，et al.Efficacy of sublingual immunotherapy in asthma：systematic review of randomized-clinical trials using the Cochrane Collaboration method[J].Allergy，2006，61（10）：1162-1172.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.22.015

A

1009-5519（2015）22-3404-04

2015-07-24）

国家自然科学基金资助项目（81070029）。

李尊友（1991-），男，山东临沂人，主要从事支气管哮喘疾病的研究；E-mail：1075888687@qq.com。

宋立强（E-mail：songlq@fmmu.edu.cn）。