类风湿关节炎合并肺癌一例报告并文献复习

黄文辉，朱俊卿，徐 娟，贾二涛，聂晓莉，李 娟



·个案报告·

类风湿关节炎合并肺癌一例报告并文献复习

黄文辉，朱俊卿，徐 娟，贾二涛，聂晓莉，李 娟

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的自身免疫性疾病，RA患者肿瘤发生率较高，且临床不容易发现。本文报道了1例类风湿关节炎合并肺癌患者的临床诊治经过，并结合文献复习，以期能提高临床医生对此类疾病的认识。

关节炎，类风湿；肺肿瘤

黄文辉，朱俊卿，徐娟，等.类风湿关节炎合并肺癌一例报告并文献复习[J].中国全科医学，2015，18(25)：3121-3123.[www.chinagp.net]

Huang WH,Zhu JQ,Xu J,et al.Rheumatoid arthritis combined with lung cancer:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2015，18(25)：3121-3123.

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的自身免疫性疾病，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，肺部病变、尤其是肺间质病变为其常见关节外表现[1]。自身免疫性疾病患者因具有肿瘤易患性，且长期应用免疫抑制剂，故肿瘤发生率较高[2]。目前，国内外关于类风湿关节炎合并肿瘤的报道较多，但我国关于类风淡关节炎合并肺癌的报道较少。本文对本院收治的1例类风淡关节炎合并肺癌患者的临床诊治经过进行报道，以期能为该病的临床诊治提供依据。

1 病例简介

患者，男，39岁，因“反复咳嗽、咳痰3年余，多关节对称性肿痛2年余”于2014-04-21入住南方医科大学南方医院中医科。2010年10月，患者因无诱因咳嗽、咳少量白色黏痰，偶伴胸痛，至当地医院就诊。肺部CT示右上肺浸润型结核，予以四联抗结核治疗7个月(未见详细资料)，咳嗽、咳痰症状无明显改善。2011年5月，患者因双手腕、掌指、指间、双髋、双膝及双踝关节对称性疼痛、伴晨僵(约30 min)，至上海某三甲医院就诊。就诊期间实验室检查示红细胞沉降率(ESR)、类风湿因子(RF)及C反应蛋白(CRP)均升高，诊断为类风湿关节炎，先后予以泼尼松、环磷酰胺、反应停及羟氯喹等治疗，关节疼痛症状缓解，但咳嗽、咳痰、胸痛症状时有发生。2012年8月，患者因关节肿痛加重至本院就诊。实验室检查示球蛋白44.4 g/L(参考值20.0～30.0 g/L)，ESR 25 mm/1 h(参考值0～20 mm/1 h)，CRP 7.8 mg/L(参考值0～5.0 mg/L)，RF 62.8 U/ml(参考值0～15.9 U/ml)，抗环瓜氨酸多肽抗体(抗CCP)23.8 U/ml(参考值0～5.0 U/ml)；反复多次痰液检查、自身抗体十四项检查、人体白细胞抗原(HLA-B27)检查均未见异常；肺部CT示双肺多发条索状、网格状高密度影，以右肺上叶、中叶外侧段、下叶后基底段为著，肺组织呈蜂窝状改变。诊断为类风湿关节炎、间质性肺炎，予以艾德辛、柳氮磺吡啶、注射用盐酸氨溴索、秋水仙碱、雷米普利、乙酰半胱氨酸等治疗，关节疼痛症状缓解，但咳嗽、咳痰症状改善不明显。后停用上药近1年，关节疼痛症状反复发作，咳嗽、咳痰症状偶有出现。

为求进一步诊治，患者于2014-04-21至本科接受住院治疗。入院后体格检查：体温36.3 ℃，脉搏76次/min，呼吸20次/min，血压112/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；右上肺呼吸音粗，双肺未闻及明显干、湿啰音；心腹检查无异常；双腕、双手第3、5掌指关节和第3～5近指关节I°肿胀、有压痛，双手手指呈轻度杵状改变。患者起病以来，意识清，精神可，间或有咳嗽症状，伴少量白色黏痰，无发热、盗汗，无气促、呼吸困难，无光敏感性、口腔溃疡，无尿频、尿急、尿痛，无口干、眼干，饮食和睡眠尚可，近3年来体质量无明显变化。入院后实验室检查示，RF 222.0 U/ml，抗CCP>1 200.0 U/ml，ESR 42 mm/1 h，CRP 20.9 mg/L，球蛋白41.0 g/L；自身抗体十四项检查示，抗核抗体(ANA，±)，其他抗体均正常；血清蛋白电泳示，E-Alb 45.1%(参考值15.0%～74.0%)，α2-G 13.4%(参考值4.0%～9.0%)，γ-G 28.0%(参考值10.0%～19.0%)；血清免疫固定电泳，未见异常单克隆条带；骨髓穿刺示，成熟红细胞呈缗钱状排列；其他检查未见明显异常。肺部CT示双肺可见多发条索状、斑片状及网格状高密度影，以右肺上叶和下叶为著，肺组织呈蜂窝状改变(见图1)。诊断为类风湿关节炎、右肺弥漫性间质实性变原因待查。予以西乐葆(0.2 g/次，1次/d)、羟氯喹(0.2 g/次，2次/d)、昆仙胶囊(0.3 g/次，2次/d)等治疗，关节疼痛症状改善。2014-04-30，转诊至本院呼吸科，考虑为肺部感染(真菌感染可能性大)，予以伏立康唑(0.2 g/次，2次/d)抗真菌诊断性治疗。2个月后，患者咳嗽、咳痰症状仍无明显改善。2014-07-09，复查肺部CT示双肺多发条索状、斑片状及网格状高密度影，以右肺上叶及下叶为著，小叶间隔增厚，呈蜂窝状改变，右肺上叶前段实变部分病灶较前略增大，其内尚可见少许点状钙化，余肺野病灶大致同前。2014-07-14，患者再次转诊至本科。实验室检查示，RF 83.7 U/ml，抗CCP 729.6 U/ml，ESR 22 mm/1 h，CRP 8.6 mg/L；肝功能检查示，清蛋白37.3 g/L(参考值40.0～55.0 g/L)，球蛋白33.5 g/L(参考值20.0～30.0 g/L)，γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)72 U/L(参考值10～60 U/L)；其他检查未见明显异常。心电图示窦性心律，左前分支传导阻滞。右上肺穿刺病理示中低分化腺癌。PET-CT示，右肺尖块状高代谢病灶，考虑为右肺癌(瘢痕癌)；双肺尖、右中肺外侧段、右下肺及左下肺后基底段见大片网格状阴影，部分代谢增高，考虑为间质性肺炎伴肺纤维化，其中以右下肺尤明显；右侧纵隔、肺主动脉窗及气管隆突下淋巴结增大，轻度代谢增高，考虑为淋巴结转移灶；双侧筛窦慢性炎性病变；双侧扁桃体炎性病变；双侧颈部、双侧腋窝、右侧锁骨下窝及中下腹部肠系膜间多发淋巴结炎性增生；双肺多发肺大泡；全身多处肌肉生理性浓聚；其他部位未见明显异常(见图2)。2014-07-25，患者转诊至本院胸外科，在全身麻醉情况下，行胸腔镜下右肺上叶切除术+淋巴结清扫术+右肺下叶活检术。术后病理检查示高至中分化腺癌(右上肺、右下肺)，腺泡型；无淋巴结转移(见图3)。确诊为右肺腺癌(腺泡型，pT4N0M0)、类风湿关节炎。分别于2014-08-06、2014-09-11、2014-10-13、2014-11-18，行顺铂注射液80 mg+培美曲塞二钠冻干粉针0.8 g方案化疗。术后及化疗后，患者一般情况尚可，无其他明显不适。

图1 患者的肺部CT检查

图2 患者的PET-CT检查

图3 患者的术后病理组织切片

2 讨论

类风湿关节炎是一种以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现的自身免疫性疾病[1]。我国大陆地区发病率为0.2%～0.4%，以女性多发，男女患者比例约为1∶3；可发于任何年龄，30～50岁为高发年龄段[3]。有研究显示，自身免疫性疾病患者因为具有肿瘤易患性和长期应用免疫抑制剂，容易合并肿瘤[2]。据统计，我国自身免疫性疾病患者的肿瘤发生率约为2.03%[4]，而国际为0.95%～1.07%[5]。

肿瘤可以在类风湿关节炎发病之前或之后发生，也可以两者同时发生。发病机制可能为：(1)环境，如吸烟。Baruch等[6]报道了1例62岁女性类风湿关节炎合并肺癌患者的临床诊治经过，通过流行病学资料发现吸烟是其危险因素；Albano等[7]通过研究发现吸烟是类风湿关节炎的危险因素，也是呼吸道肿瘤等的危险因素。(2)遗传。Ekström等[8]在对类风湿关节炎合并淋巴瘤患者进行研究时发现，该两种疾病有明显家族聚集性。(3)治疗药物的影响。Matteson等[9]的研究表明，接受传统抗风湿药治疗的类风湿关节炎患者，其肿瘤发生率较未接受者高，尤其是淋巴系统增殖性疾病；Wolfe等[10]认为，接受生物制剂治疗的类风湿关节炎患者，血液系统肿瘤和实体肿瘤的发生率较高。(4)病情活动性。Baeeklund等[11]通过研究发现，高炎性反应与低炎性反应的肿瘤发生相对危险度为7∶1。(5)病毒感染，尤其是人类疱疹病毒(EBV)感染。

回顾该例患者的临床诊治经过，其重、难点为肺部影像学检查，该例患者的肺部影像学检查以单侧弥漫性间质性病变、实性变为主要表现，需与下列肺部疾病进行鉴别：(1)结缔组织病相关的间质性肺病(CTD-ILD)，其发病机制为巨噬细胞和活化的淋巴细胞产生多种细胞因子、蛋白酶及氧自由基等，导致肺组织损伤。间质性肺疾病(ILD)急性期为肺泡炎，此阶段若能得到有效地治疗，则明显改善肺间质病变，甚至使肺泡炎完全消退；但若未及时发现并治疗，则病情可发展至慢性，出现进行性加重的肺间质内胶原紊乱，广泛纤维组织增生，肺泡隔破坏，形成囊性纤维化；进一步发展，可导致肺泡结构完全损害，呈蜂窝样肺或肺大泡，病变不可逆转。ILD 在结缔组织病(CTD)中十分常见，发生率在数个CTD病种中均超过50%[12]。15%～30%初诊为特发型间质性肺炎(idiopathicinterstitial pneumonia，IIP)的患者最终可被确诊为CTD-ILD，而类风湿关节炎患者的ILD发生率为20%～40%[13]。肺部高分辨CT对早期肺纤维化和蜂窝肺有较大诊断价值，其诊断特异度高达90%[14]。CTD-ILD影像学的主要诊断部位为两侧外带和下肺叶底部。该例患者表现为单侧肺弥漫性间质性病变、实性变，经抗纤维化治疗后改善不大，因此不考虑CTD-ILD。(2)感染性肺部疾病，该例患者虽有反复咳嗽、咳痰症状，且病程较长，但无发热、盗汗等症状，多项实验室检查未见明显异常，且抗感染治疗效果不佳，感染性肺部疾病证据不足。(3)肺部肿瘤，患者既往被诊断为右上肺浸润型肺结核，但抗结核治疗效果不佳。因患者未能提供既往病历资料，故无法明确既往是否为肺结核。流行病学资料表明，引起瘢痕的肺结核是肺癌的危险因素，且其病史越长，越容易导致病情恶化。病理特点为：炎性渗出、增生及干酪样坏死过程中，纤维组织反复增生、瘢痕形成，同时免疫功能低下，机体对肿瘤细胞免疫监视功能减弱，周边上皮细胞恶变。结合肺部影像学表现，考虑本例患者有合并肿瘤可能性。Smitten等[15]进行了1项关于类风湿关节炎患者合并恶性肿瘤的荟萃分析，结果显示类风湿关节炎患者的肺癌发生率较高，为1.63%〔95%CI(1.43，1.87)〕。Hashimoto等[16]对7 556例类风湿关节炎患者随访4年，发现其肺癌发生风险增高，发病率为2.29%〔95%CI(1.57，3.21)〕。最后，根据患者肺穿刺手术和术后病理检查，将患者明确诊断为右肺腺癌(腺泡型，pT4N0M0)。

综上所述，随着治疗方法的进步，自身免疫性疾病患者的生存率有所上升，但当其合并恶性肿瘤后，生存时间明显缩短。恶性肿瘤已经成为自身免疫性疾病患者死亡率和生存质量的重要决定因素，因此预防恶性肿瘤的发生对自身免疫性疾病患者来说十分必要。在自身免疫性疾病患者的治疗和随访过程中，应定期进行肿瘤相关指标的检测，发现患者存在合并肿瘤征象时，应尽量进行病理学检查，以做到早期诊断和治疗。

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修回日期：2015-07-26)

(本文编辑：王凤微)

Rheumatoid Arthritis Combined With Lung Cancer:A Case Report and Literature Review

HUANGWen-hui,ZHUJun-qing,XUJuan,etal.

SchoolofTraditionalChineseMedicine,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China

Rheumatoid arthritis is a common autoimmune disease,which causes high incidence of tumor and is difficult to detect.The paper reported the process of clinical diagnosis and treatment of a patient with rheumatoid arthritis combined with lung cancer and made a literature review,in order to improve clinical doctors′ understanding of this disease.

Arthritis,rheumatoid;Lung neoplasms

510515 广东省广州市，南方医科大学中医药学院(黄文辉，朱俊卿，徐娟，贾二涛，聂晓莉，李娟)；南方医科大学南方医院中医科(朱俊卿，聂晓莉，李娟)

李娟，510515 广东省广州市，南方医科大学中医药学院，南方医科大学南方医院中医科；E-mail：lj40038@126.com

R 593.22 R 734.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.25.028

2015-05-22；