氯吡格雷联合阿司匹林与低分子肝素联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作近期疗效观察

刘　艳　刘文鹏　魏　灿　张艳荣　丁云龙

江苏靖江市人民医院神经内科　靖江　214500

氯吡格雷联合阿司匹林与低分子肝素联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作近期疗效观察

刘艳刘文鹏魏灿张艳荣丁云龙

江苏靖江市人民医院神经内科靖江214500

【摘要】目的探讨氯吡格雷联合阿司匹林与低分子肝素联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)的疗效。方法收集入院治疗的102例TIA患者，按ABCD3-I 评分法分为低(<4)、中高危(≥4)2组，每组再随机分为双抗(氯吡格雷+阿司匹林)组和抗凝(低分子肝素+阿司匹林)组。观察7 d内2组TIA控制率，记录不良反应，随访1个月。结果低危组的双抗组有效率(97.6%)略高于抗凝组(95.1%,P=0.556)；中高危组的抗凝组有效率(90.0%)高于双抗组(80.0%)，差异无统计学意义(P>0.05)。双抗组不良反应均低于抗凝组，差异无统计学意义(P>0.05)。结论对ABCD3-I评分≤4的低危患者优先选择氯吡格雷联合阿司匹林治疗，对ABCD3-I评分≥4的中高危患者，低分子肝素联合阿司匹林的近期疗效可能优于氯吡格雷联合阿司匹林。

【关键词】氯吡格雷；低分子肝素；阿司匹林；短暂性脑缺血发作

本文运用氯吡格雷联合阿司匹林或低分子肝素联合阿司匹林治疗短暂性脑缺血发作患者102例，探讨两种联合方案治疗早期TIA的有效性和安全性，现介绍如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2012-07—2014-01我院神经内科收治的短暂性脑缺血发作患者102例，男61例，女41例，平均年龄(61.7±12.4)岁，符合2011年短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版的TIA诊断标准[1]，并经头颅CT检查排除脑出血及症状相对应的新发脑卒中，排除有出血性疾病或出血倾向、肝肾功能障碍、近期使用抗凝或抗血小板药物、有抗血小板药物或抗凝药物禁忌者。本研究经医院伦理委员会批准，患者对治疗及病情均知情同意，并签署知情同意书。

1.2ABCD3-I评分及TIA分层[2](1)年龄≥60岁为1分；(2)血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)为1分；(3)单侧肢体无力为2分，不伴无力的语言障碍为1分；(4)症状持续时间≥60 min为2分，10~59 min为1分；(5)合并糖尿病为1分；(6)双重TIA发作(7 d)为2分；(7)同侧颈动脉狭窄≥50%为2分；(8)DWI出现高信号为2分，总分为13分。危险分层：低危组(0~3分)、中危组(4~7分)、高危组(8~13分)。入选患者根据ABCD3-I评分分为<4分组(低危组)82例、≥4分组(中、高危组)20例。再根据随机数字表法将2组分别分为双抗组(氯吡格雷+阿司匹林)及抗凝组(低分子肝素+阿司匹林)，2组性别、年龄、高危因素(高血压、糖尿病、高血脂症、吸烟、饮酒)等一般资料比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性，见表1。

表1　2组一般资料比较

1.3治疗方法根据患者合并疾病的情况，给予降压、降糖、降脂稳定斑块、营养神经、改善脑循环等常规治疗，双抗组在此基础上给予氯吡格雷75 mg，阿司匹林100 mg口服，1次/ d，连用7 d;抗凝组给予低分子肝素5 000 IU 腹部脐旁皮下两侧交替注射，2次/d,阿司匹林100 mg口服，1次/d，连用7 d。7 d后继续服用氯吡格雷75 mg/d或阿司匹林100 mg/d长期维持。

1.4观察指标观察2组7 d内TIA控制率，疗效判定[3]：显效：3 d内停止发作；有效：1周内控制发作；无效：1周后仍有发作或转化为脑卒中。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。随访治疗后1个月内TIA复发次数及脑卒中发生率。检测治疗前后血小板计数、凝血象变化，观察是否出现脑出血、消化道出血及皮肤黏膜出血等。

2结果

2.1TIA控制率及复发、进展为脑卒中率治疗7 d后，2组有效率差异无统计学意义(P>0.05)。2组不同TIA分层患者的疗效比较2组差异无统计学意义(P=0.556)。2组ABCD3-I评分≥4分均为10例，差异无统计学意义(P=1.000)，见表2。2组随访治疗后1个月TIA复发次数及脑卒中发生率，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2　治疗7 d后2组不同TIA

表3　2组入院治疗后1个月内TIA

2.22组治疗前后凝血象变化治疗前后2组血小板计数及凝血功能无明显变化，差异无统计学意义(P> 0.05)，且均在正常范围内，见表4。

±s)

2.3出血等不良事件治疗后1个月内，低危患者中2组均未出现严重的出血事件，双抗组牙龈出血1例(1/41)，低分子肝素联合阿司匹林组牙龈出血3例(3/41)，差异无统计学意义(P=0.305)。中高危患者双抗组牙龈出血1例，无胃黏膜及颅内出血，低分子肝素联合阿司匹林组牙龈出血1例，胃黏膜出血1例，无颅内出血，2组差异无统计学意义(P> 0.05)。

3讨论

脑卒中严重威胁人类健康，已成为人类第二大杀手，其中缺血性脑卒中占绝大部分。TIA发病机制有微栓塞学说、血流动力学改变学说、血管痉挛性学说等。其中微栓塞型最常见，微栓子可引起血管收缩，使远端血流减慢，还可激活凝血酶引起继发性血栓形成，加重血流阻塞。由于微栓塞是引起TIA的重要因素，所以抗栓治疗在TIA治疗中十分重要。抗血栓药包括抗凝和抗血小板药物，但多国指南[4-5]建议TIA患者首选抗血小板治疗，除有特定危险因素存在，不推荐使用抗凝治疗。越来越多的研究证实氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗效果优于阿司匹林单用效果，且不增加出血风险[6]，但其对抗血小板药物抵抗及中高危患者脑卒中的发生率仍不令人满意。大量学者尝试不同药物或剂量或与抗凝药物联合治疗TIA[7-10]，希望获得满意的临床效果，低分子肝素以其独特的优势逐渐成为研究的热点。低分子肝素有以下特点：(1)半衰期是普通肝素的2倍，皮下注射生物利用度近98%。(2)选择性抗凝因子Ⅹa活性，对凝血酶及其他凝血因子影响较小，具有抗血栓作用又降低了出血风险。(3)促进组织性纤溶酶原激活物(t-PA)释放，缩短优球蛋白溶解时间，有助于血栓溶解，故其抗血栓作用强。(4)不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合，在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小。

我们对收治我科的102例TIA患者进行ABCD3-I评分，其被证实对短期脑卒中发生的预测更为准确[11-14]，根据ABCD3-I得分进行危险分层后行氯吡格雷联合阿司匹林和低分子肝素联合阿司匹林治疗。研究结果显示，双抗治疗组与低分子肝素联合阿司匹林治疗7 d总有效率均为94.1%，高于国外相关研究，30 d脑卒中的发生率为7.8%，略低于相关评估，可能与我们样本多为低危患者，而国外多为中高危患者有关。在低危患者中，双抗组疗效略优于低分子肝素联合阿司匹林治疗组，不仅表现在其有效率高，且出血等不良事件发生少，提示低危患者中双抗治疗的安全有效。但在高危患者中，低分子肝素联合阿司匹林治疗组较双抗组显示较高的有效率(90.0% vs 80.0%)，出血风险略高于双抗组。我们分析中高危患者危险因素较多，血管基础相对较差，产生的微栓子水平高，抗凝药LMWH与抗血小板药联合，从不同途径抗血栓形成，产生的效应更强，也增加了出血风险，但由于样本量较小，均未显示显著性差异，可能提示在中高危患者中，低分子肝素联合阿司匹林治疗会是一个更优的方案。

统计入选患者1个月内TIA复发频次发现，复发患者集中在中高危组，除进展为脑卒中的患者，多数复发患者为非频繁发作(复发≤3)。双抗治疗组低危患者中无复发>3次者，这也印证了双抗治疗对低危患者的有效性。但在高危患者中，双抗组TIA频繁发作2例，而抗凝组1例，这是否提示了抗凝治疗有利于减少TIA频繁发作事件，或对TIA频繁发作患者是否有更好的治疗效果。建议TIA频繁发作患者使用抗凝治疗，对此有待大样本的临床研究。同时我们对不同危险分层的患者发生脑卒中数进行统计，提示ABCD3-I高评分组发生早期脑卒中的可能性明显高于低分组，也验证了ABCD3-I可以预测TIA患者早期脑卒中的发生。

综上，我们认为对ABCD3-I评分≤4的低危患者应优先选择氯吡格雷联合阿司匹林治疗，对ABCD3-I 评分≥4的中高危患者，低分子肝素联合阿司匹林的近期疗效可能优于氯吡格雷联合阿司匹林。由于样本量较少，尚需进一步大样本观察。

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(收稿2014-09-26)

Comparative observation of Clopidogrel and Aspirin versus Low-molecular-weight Heparin and Aspirin in transient ischemic attack patients

LiuYan,LiuWenpeng,WeiCan,ZhangYanrong,DingYunlong

DepartmentofNeurology,thePeople'sHospitalofJingJiangcity,JingJiang214500,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy of clopidogrel and aspirin(ASA) versus low-molecular-weight heparin(LMWH) and aspirin in patients with transient ischemic attack(TIA).Methods102 cases with TIA were classified into two groups according to the ABCD3-I scores：low risk group (ABCD3-I <4 scores) and moderate-high risk group(ABCD3-I ≥4 scores). Furthermore, two groups were randomly divided into ASA subgroup ( clopidogrel and aspirin ) and LMWH subgroup (low-molecular-weight heparin and aspirin ). We recorded control rate to assess therapeutic effect and presented adverse events within 7-day treatment, and kept 1-month follow-up.ResultsIn low risk group, the control rate in ASA subgroup (97.6%) was slightly higher than that in LMWH subgroup (95.1%). And conversely, in moderate-high risk group, LMWH subgroup (90.0%) obtained the higher control rate than ASA subgroup (80.0%) with no statistical difference. Although the adverse events in ADR subgroup were less than that in LMWH subgroup, there was no significant difference in terms of incidence.ConclusionThe present study demonstrates that low risk patients with ABCD3-I <4 scores should consider the therapy of clopidogrel and aspirin as first choice, and as for moderate-high risk patients with ABCD3-I ≥4 scores, low-molecular-weight heparin and aspirin maybe has better short-time efficacy than clopidogrel and aspirin.

【Key words】Clopidogrel; Low-molecular-weight heparin; Aspirin; Transient ischemic attack

【中图分类号】R743.31

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2015)18-0004-03