支气管哮喘药物的临床应用对比



·综述·

支气管哮喘药物的临床应用对比

彭瑾刘同华

作者单位： 400037 重庆，第三军医大学新桥医院药剂科

【关键词】支气管哮喘；药物；临床应用

哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，已被世界卫生组织列为4大顽症之一。2011年全球哮喘创议(GINA)估计全球有3亿人受哮喘困扰[1]，我国约有3 000万哮喘患者。随着全球空气污染和环境恶化的日益加剧，哮喘发病率和病死率仍在逐年上升，严重威胁人类的生命健康，故哮喘的诊断及治疗已越来越受到人们的重视[2]。临床上常用治疗哮喘的药物有β2-受体激动药、茶碱类药物、M胆碱受体阻滞药、糖皮质激素和白三烯调节药等。本文通过查阅国内外文献资料，总结和归纳各类药物的作用特点、作用机制及临床应用，并对最新的研究进展做一综述。

一、β2-肾上腺素受体激动药

β2-肾上腺素受体激动药是治疗急性支气管痉挛和预防运动性哮喘的最有效的药物。其中特步他林片和沙丁胺醇片临床应用已趋减少，是由于新型前体药班布特罗和平喘作用维持时间较长的控释制剂的问世。在使用该类药物时应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用，否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应[3]。 茚达特罗是诺华公司研发的新型LABA，于2011年7月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。Ⅲ期临床研究显示，本品能快速起效，舒张支气管效果持久，单剂量1次/d给药能明显改善哮喘患者的肺功能和喘息症状，是治疗哮喘的新选择[4]。β2-肾上腺素受体类药物的作用效果比较，见表1。

二、茶碱类药物

在2006 年GINA 发表的指南中，对持续性哮喘治疗的第3级建议是联合使用ICS 和茶碱缓释制剂，推荐的茶碱缓释制剂剂量为(6～10)mg·kg-1·d-1或400 mg/d、每12 h口服1次[5-6]。Spears等[7]进行的一项探索性试验发现，低剂量茶碱联用ICS 能较单用ICS更明显的改善呼气流量峰值(peak expiratory flow, PEF)、第1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second, FEV1)和《哮喘控制问卷ACQ》评分，但单用茶碱仅《ACQ》评分提高，肺功能无改善。此外，多项研究提示，联合使用ICS和低剂量茶碱能增强糖皮质激素的抗炎作用、减少糖皮质激素的用量并改善患者的肺功能。茶碱类药物一般不作为急性哮喘发作的一线药物，它与β2-受体激动药联用治疗轻度哮喘的急性发作。也可以应用在中重度急性哮喘急性发作后，使用糖皮质激素和速效β2-受体激动剂雾化吸入治疗后，病情仍然没有得到控制的患者，这时可以使用氨茶碱静脉注射治疗。研究表明上述治疗可以有效缓解患者的气道痉挛，可有效降低低氧血症的发生[8]。目前临床上应用较多的茶碱制剂是多索茶碱，其支气管扩张作用为氨茶碱的10～15倍，作用时间长，又具有镇咳作用，又无腺苷拮抗作用，因而没有茶碱的中枢和胃肠道的不良反应，亦无药物的依赖性，一般口服每次400 mg，2次/d。茶碱类药物价格便宜，疗效确切，使用方便，深受广大老年人群和农村地区欢迎：茶碱的安全性不高，“治疗窗”窄，与中毒浓度比较接近，易于出现毒、副反应，因此尽可能监测血药浓度，及时调整剂量和滴速。由德国Altana公司开发的罗氟司特(rofl umilast) 现已上市，本品为选择性PDE4抑制剂，通过抑制PDE4活性，致细胞内环磷腺苷蓄积，从而发挥舒张支气管作用[9]。它较茶碱有更强的抗炎，舒张支气管作用，不良反应更少。

表1　β2-肾上腺素受体激动药应用比较

三、抗胆碱类药物

噻托溴铵吸入剂有抗炎，抑制气道重塑等作用。对M1和M3受体的选择性作用较强，因而副作用较小，其半衰期长，每天仅需给药1次，患者的依从性较好，在临床应用受到更多关注。它可用于单纯糖皮质激素控制不佳的哮喘患者，联用可减少口服或吸入激素用量[10]，见表2。这类药物因不被系统吸收，不良反应小，大多数患者都能耐受。最常见的不良反应为口干、味觉异常、刺激性咳嗽，其他如黏液清除障碍、尿潴留和眼压增高一般很少发生。青光眼、前列腺肥大患者和妊娠3个月内的妇女慎用[11]。相对β2-受体激动剂，其舒张支气管作用起效较慢、作用较弱，不宜将其作为缓解急性哮喘症状的首选药物，其优点是老年人应用疗效不减低，长期用药不产生耐受性[12]。异丙托溴胺与沙丁胺醇联用具有强大的支气管舒张作用。有资料表明，应用复方异丙托溴胺和与沙丁胺醇联合对患有慢性阻塞性肺疾病的患者进行治疗的临床效果非常明显[13]，可以使患者的肺功能指标得到显著的改善。

表2　抗胆碱类药物应用比较

四、糖皮质激素类药物

糖皮质激素是最有效的控制气道炎症的药物。根据给药途径的不同，可分为全身应用的糖皮质激素和ICS两大类，见表3。

全身用糖皮质激素分为口服和静脉给药两类，适用于中重度哮喘发作、慢性持续哮喘大剂量ICS治疗无效的患者和作为静脉应用糖皮质激素治疗后的序贯治疗。对于糖皮质激素依赖型哮喘，可采用每天或隔天清晨顿服的给药方式，以减少外源性糖皮质激素对HPA轴的抑制。严重急性哮喘发作时应静脉给予琥珀酸氢化可的松(400～1 000 mg/d)或甲泼尼龙(80～160 mg/d)。无糖皮质激素依赖倾向的患者，可在短期3～5 d内停药：有糖皮质激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为口服给药，并逐步减少用量。长期口服糖皮质激素会导致皮肤变薄，肌无力，青光眼，HPA轴抑制，高血压，糖尿病等不良反应，所以用药应慎重并随访。ICS是长期治疗哮喘的首选药物，它的局部抗炎作用比全身应用的糖皮质激素强。长期规律的吸入糖皮质激素较适用于FEV1<50%预计值(Ⅲ级和Ⅳ级)并且有临床症状以及反复加重的COPD患者，可以减少急性加重频率，改善生活质量。对于严重持续哮喘的患者，它能减少长期口服糖皮质激素的需要及较少有显著的全身性副作用，但可出咽部不适、声音嘶哑和念珠菌感染等局部不良反应。每次吸入后漱口，可减少局部副作用。有研究表明，目前联合LABA和ICS是全球哮喘防治创议推荐治疗中、重度哮喘的首选方法[14]。两者联用可协同抗炎和平喘，全面控制哮喘。已上市的新型ICS有环索奈德，肺部沉积率高，在肺部可转化为活性物质，有研究认为环索奈德较布地奈德具有更强的抗炎活性及更少的不良反应，控制哮喘安全、有效[15]。糠酸莫米松是目前抗炎活性最强的ICS之一，它抗炎活性超过布地奈德，对轻中度哮喘每日1次用药200～400 μg/d就可获得较好的临床控制，使患者应用更为简便，更易为患者所接受[16]。

五、白三烯调节剂类药物

属于这一类的药物主要包括扎鲁司特20 mg，2次/d，孟鲁司特10 mg，1次/d和异丁司特10 mg，2次/d，以口服给药为主。该类药物可用于治疗成人或儿童轻度持续性哮喘发作或作为联合治疗中的一种药物，可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量，并可提高吸入激素治疗的临床疗效，尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗[17]。儿童长期使用白三烯调节剂并未显示有安全性问题，口服给药方式与吸入方式相比，大大提高了患者的依从性和满意度，所以孟鲁司特是即安全又有效的哮喘控制药物。另外，5-脂氧化酶抑制剂齐留通也已在英国和美国获得批准，用于成人和12岁以上儿童慢性哮喘的预防治疗。新的FLAP抑制剂如GSK-2190914(AM-103)和GSK-2190915目前正在进行用于哮喘治疗的Ⅱ期临床试验[18]。

表3　糖皮质激素特性及应用比较

六、其它新型平喘药物

1. CRTH2是细胞表面的一种G蛋白偶联受体，介导了嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞激活，可能参与了支气管哮喘的气道炎症机制，阻断CRTH2也成为了哮喘治疗潜在的靶点。一项132例中度持续哮喘患者参与的随机对照研究中，相比于对照组，CRTH2阻断剂OC000459显著改善了哮喘患者的FEV1、夜间症状及AQLQ评分[19-21]。

2. 由葛兰素史克公司研发的美泊利单抗是一种全人源化单克隆抗体，特异靶向于IL-5，开发用于经高剂量ICS或口服糖皮质激素和LABA治疗病情仍无法控制的严重难治性哮喘患者。美泊利单抗治疗的原始数据描述了血清嗜酸性粒细胞水平降低和病情恶化率降低，在几个国家同时进行的大型多中心DREAM研究中已得到相似数据[22]。

3. Cytos Biotechnology AG开发的CYT003-QbG10是一种Toll样受体9激动剂。Beeh等[23]的临床研究表明中高剂量吸入激素的患者在哮喘完全控制后激素减量过程中加用CYT003-QbG10使哮喘得以继续控制。但此药能否用于抗哮喘治疗仍需更大样本的临床研究来验证。

七、结语

现有的治疗哮喘的药物如果应用合理，基本可满足临床治疗需要，达到理想的治疗效果。随着对哮喘病因、发病机制及平喘药理作用研究的深入，必将有更多新的药物及制剂应用于临床；加之平喘药物临床应用经验的积累，哮喘的药物治疗将更有效和安全，从而造福广大患者。其次，在哮喘治疗中，临床医生应全面了解患者病史、病情，合理选择用药，倡导剂量个体化和联合用药，加强哮喘教育和环境控制，严格按照哮喘分级规范治疗。在患者依从性较好的情况下，许多哮喘患者可以有良好的预后并保持较高的生活质量。

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(本文编辑：王亚南)

彭瑾，刘同华. 支气管哮喘药物的临床应用对比[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(6)： 780-782.

(收稿日期：2015-03-03)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：彭瑾，Email: 530955177@qq.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.027