妊娠滋养细胞肿瘤的化疗方案疗效评价

王 兰，刘 杰，金晨辰

妊娠滋养细胞肿瘤的化疗方案疗效评价

王 兰，刘 杰，金晨辰

目的 总结分析5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)联合更生霉素化疗及替加氟联合更生霉素化疗方案治疗妊娠滋养细胞肿瘤的疗效。方法 选择2003年1月至2013年1月在我院使用5-Fu联合更生霉素化疗及替加氟联合更生霉素方案治疗妊娠滋养细胞肿瘤的患者共104例，随访时间12～72个月。分析两组化疗方案的疗效及其对骨髓抑制、消化道反应及肝功能的影响。结果 该方案治疗的104例妊娠滋养细胞肿瘤患者中，侵蚀性葡萄胎治愈率为92.5%，绒癌治愈率为66.7%。两种化疗方案出现骨髓抑制及消化道反应的疗程数比较差异有统计学意义，而二者对肝功能的影响比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 替加氟联合更生霉素方案可作为妊娠滋养细胞肿瘤的一线化疗方案，其疗效肯定，毒性反应小，适合临床应用。

妊娠滋养细胞肿瘤；侵蚀性葡萄胎；绒毛膜癌；5-氟尿嘧啶；替加氟

0 引言

妊娠滋养细胞疾病(Gestational trophoblastic disease，GTD)根据组织学科可将其分为葡萄胎、侵蚀性葡萄胎(Invasive hydatidiform mole，IHM)、绒毛膜癌(Choriocarcinoma，CC)和胎盘部位滋养细胞肿瘤[1-2]。而妊娠滋养细胞肿瘤(Gestational trophoblastic neoplasia，GTN)仅包括侵蚀性葡萄胎、绒癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤。近年来，绒毛膜促性腺激素(hCG)测定技术的提高及发展、化疗的改进，大大改善了GTN患者的预后，使GTN成为最早能应用化疗治愈的实体肿瘤之一，但是部分晚期绒癌患者和耐药病例除外[3]。此外，由于恶性滋养细胞肿瘤患者大多为育龄妇女，因而更加凸显了化疗在恶性滋养细胞肿瘤治疗中的地位。

替加氟是第2代氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)的衍生物，其作用机制与5-Fu相同。替加氟是胸苷酸合成酶抑制剂，在体内经肝脏活化逐渐转变为氟尿嘧啶而起抗肿瘤作用[1]，主要通过抑制胸腺嘧啶核苷合成酶阻断DNA合成。替加氟毒性为5-Fu的1/7～1/4，化疗指数为5-Fu的2倍[2]。胃肠道反应和骨髓抑制是其主要不良反应。

目前国内外对替加氟治疗肿瘤的研究多集中在胃肠道恶性肿瘤化疗。笔者收集并分析我院2003-2013年收治的104例滋养细胞肿瘤患者的临床资料，比较替加氟联合更生霉素及5-Fu联合更生霉素在滋养细胞肿瘤化疗中的疗效及毒副作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2003年1月至2013年1月共采用5-Fu联合更生霉素化疗(A组)及替加氟联合更生霉素方案(B组)治疗妊娠滋养细胞肿瘤的患者共104例，其中末次妊娠为足月妊娠8例，流产17例，葡萄胎79例。末次妊娠至发病时间间隔为3个月～5年。按照2000年国际妇产科联盟(FIGO)分期标准，Ⅰ期48例，Ⅱ期29例，Ⅲ期23例，Ⅳ期4例。见表1。患者开始使用本方案时的血清人绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-HCG)为1213～1 051 612 U/L，中位数为679 912 U/L。随访12～110个月。发病年龄22～58岁，平均年龄39岁。

表1 104例患者的临床分期(例)

1.2 治疗方法 104例患者按化疗方案的不同分为2组。A组36例，采用5-Fu与更生霉素化疗方案治疗。5-Fu每日剂量为26～27 mg/kg，溶于5%葡萄糖500 mL中静脉滴入，6～8 h滴完；更生霉素每日剂量为6～7 μg/kg，溶于5%葡萄糖500 mL中静脉滴入，3～4 h滴完，8 d为1个疗程，化疗间隔为3周。疗程开始前复查血β-HCG、影像学检查及血常规、肝肾功等生化指标。以后每周复查检测血常规及肝肾功能。B组68例，采用替加氟联合更生霉素化疗方案治疗，每个疗程连续化疗8 d，化疗间隔为21 d。具体用药方法：替加氟1.0 g/d，溶于5%葡萄糖500 mL内静脉点滴，持续时间为8 h；更生霉素按每日6 μg/kg计算，溶于5%葡萄糖500 mL内静脉点滴，持续4 h。患者在血清β-HCG转为正常后，给予巩固化疗2～3个疗程。疗程开始前复查血β-HCG、影像学检查及血常规、肝肾功等生化指标。以后每周复查检测血常规及肝肾功能。

1.3 诊断标准及评价指标 具体诊断标准依照文献[4-5]，GTN诊断标准：HM排空后或流产、足月分娩、异位妊娠后4周以上，HCG持续高水平，或一度下降后又上升，出现阴道流血和(或)转移灶及其相应症状、体征，排除妊娠物残留或再次妊娠，可诊断为GTN。IHM诊断标准：继发于HM排空后半年内发病和(或)组织学检查发现绒毛组织，诊断为IHM[6-8]。CC诊断标准：继发于HM排空1年以上或流产、足月分娩、异位妊娠和(或)组织学检查未见绒毛组织，诊断为CC。

疗效评价标准[9-11]：完全缓解：连续3周血清β-HCG正常，临床症状消失，临床及影像学转移病灶消失，巩固2个疗程，随访3个月未见复发；部分缓解：血清β-HCG水平呈对数下降但未降至正常，临床症状好转，可测量病灶缩小1/2以上；病情稳定：血清β-HCG值下降或上升不超过1/10，临床症状未见好转，可测量病灶缩小不到1/2或增加不超过1/4；病情进展：血清β-HCG值上升，临床症状加重，可测量病灶增加超过1/4或出现了新的病灶；耐药：连续2个疗程血β-HCG不下降或有回升，病灶不缩小或增大，甚至出现新病灶。

1.4 化疗毒副反应 治疗期间每2～3 d检测外周血象1次，每周测定肝、肾功能。化疗药物毒副反应评价按照世界卫生组织(WHO)制定的Ⅰ～Ⅳ级[12]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计分析软件进行统计学分析。率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 A组的完全缓解率为75.00%，部分缓解率为19.44%，病情进展率为5.56%；B组分别为88.24%、10.29%、1.47%。见表2。104例患者中，侵蚀性葡萄胎的治愈率(完全缓解/总例数×100%)为92.50% (74/80)；绒癌的治愈率为66.67% (16/24)。见表2。

表2 两组滋养细胞肿瘤患者单纯化疗的疗效比较(例)

2.2 毒副反应 所有患者化疗3～8个疗程，侵蚀性葡萄胎患者平均化疗3.4个疗程，绒癌患者平均化疗5.9个疗程。A组患者共完成126个疗程的治疗，B组患者完成224个疗程的化疗。

2.2.1 骨髓抑制 A组126个疗程中，有109个疗程出现白细胞下降，占86.5%，Ⅰ度、Ⅱ度占73.8%(93/126)，Ⅲ度、Ⅳ度占12.7%(16/126)。B组224个疗程中，有145个疗程出现白细胞下降，占64.7%，其中Ⅰ度、Ⅱ度占59.8%(134/224)，仅11个疗程为Ⅲ度，占4.9%。两组白细胞下降发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.2.2 消化道反应 B组出现恶心、呕吐162例，占76.5%，其中Ⅰ度、Ⅱ度占64.7%(124/224)，无Ⅳ度反应病例，大多数患者不需特殊处理。A组恶心、呕吐119例，占94.4%，Ⅰ度、Ⅱ度占77.8%(98/126)，Ⅲ度、Ⅳ度占16.7%(21/126)。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.2.3 肝功能 A组、B组肝功能异常的发生率分别为36.5%(46/126)、36.6%(82/224)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应情况比较(例)

3 讨论

GTD的治疗方法是以化疗为主的综合治疗，自有效化学药物被发现后，其低危、高危非耐药及高危耐药患者的治愈率分别为98%、85%及60%以上，成为可治愈的癌瘤之一[13]。目前，国内大多采用5-Fu单药或联合用药的化疗方案治疗GTN，但其毒副作用较大，主要表现为骨髓抑制和消化道粘膜溃疡，且静脉注射过程中对外周血管损伤大，如持续中心静脉置管静脉滴注可能引起感染和血栓，降低了患者生活质量，增加了治疗费用[14-15]。因此，寻找有效且毒副作用较少的化疗方案成为妇科肿瘤医生关注的问题。替加氟是为氟尿嘧啶的衍生物，在肝脏经过微粒体酶P450或普遍存在的细胞溶质酶催化，脱去四氢呋喃环，转换为氟尿嘧啶而发挥其抗肿瘤活性，干扰DNA与RNA合成，主要作用于S期，为细胞周期特异性药物。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4。代谢产物主要随尿排出，对免疫抑制较轻。Nagy等[11]比较连续输注5-Fu和替加氟的血浆浓度，结果显示，替加氟高度选择地聚集在肿瘤组织和转移的淋巴结中，局部浓度高于5-Fu，且作用更持久。此外，与5-FU连续输注5 d比较，输注替加氟5 d后在转移的淋巴结中浓度更高，作用更持久。替加氟在GTN化疗中的临床价值已得到肯定，已用于临床。近年来，美国ASCO年会一直有其临床应用的相关报告。李文敏[16]研究表明，替加氟联合用药方案的有效率与5-Fu联合方案相同，毒副作用小，患者易于接受。

笔者应用替加氟联合方案治疗68例GTN患者，总治愈率达88.2%；5-FU 联合方案的总治愈率为83.3%。可见替加氟与5-FU对GTN患者的疗效均很好。

两组治疗方案的主要毒副作用为骨髓抑制、消化道反应及肝功能损伤。替加氟联合治疗方案引起骨髓抑制及消化道的发生率低于5-FU联合治疗方案，两组肝功能损伤例数比较差异无统计学意义。表明替加氟联合治疗方案与经典治疗方案5-Fu联合更生霉素方案相比，毒副反应较轻，患者能很好地耐受，适宜临床应用。

虽然化疗是治疗滋养细胞肿瘤的重要手段，但化疗容易导致耐药，因此，对于特殊病例，还需要采用其他有效的治疗方法。对于耐药及复发的患者，可选择手术治疗。在化疗的同时行局部病灶切除术，可以明显提高治疗的成功率。有研究表明，当病灶引发大出血，且其他措施无效时，常需立即手术治疗，以挽救患者生命；对年龄较大且无生育要求的患者，经化疗且病情稳定后，可考虑进行子宫切除术；对于子宫或肺部病灶较大者，经多疗程化疗后，血HCG已正常，而病变消退不满意者，亦可考虑手术切除；对于一些耐药病灶，如果病灶局限，亦可考虑在化疗的同时辅以手术切除；对于病变局限于子宫的PSTT和ETT，由于该两种肿瘤对化疗相对不敏感，如无生育要求，可考虑子宫切除术，如尚未生育且病灶局限，亦可考虑行子宫病灶切除术[17-18]。而且化疗的手段也非仅有静脉注射，对耐药及复发的患者，也可选用介入治疗，在造影机的引导下，通过导管注射造影剂，显示病灶血管情况，进而进行局部灌注化疗及(或)栓塞治疗，后者可将化疗药物直接送至耐药病灶的供血动脉，这种化疗手段将明显提高病灶局部血药浓度，而且避免损伤健康血管，增强其抗癌作用，减少化疗药物对身体的损伤。

为了预防GTN耐药的发生，医生应熟悉各种抗癌药物的特点，包括药物本身的生化物理特性，在体内的吸收、分布、代谢、排泄及其抗癌的作用机制；严格掌握用药的剂量和方法；合理联合用药，多途径用药；全面了解患者情况，制定合理的治疗方案。

总之，滋养细胞肿瘤虽已成为最早可以治愈的实体瘤之一，但耐药已成为此肿瘤治疗失败的主要原因。迄今尚无十分有效的治疗方法，因此，预防耐药的发生至关重要。一旦发生耐药，则需根据患者的具体情况选择个体化的化疗方案，同时可以结合放射介入治疗与手术治疗。

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Effect of different chemotherapies for gestational trophoblastic neoplasia

WANG Lan,LIU Jie,JIN Chen-chen

(Department of Obstetrics and Gynecology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To summarize and analyze the effect of 5-fluorouracil (5-Fu) combined with dactinomycin and ftorafur combined with dactinomycin in the treatment of gestational trophoblastic neoplasia.Methods 104 cases of gestational trophoblastic neoplasia patients treated with 5-Fu combined with dactinomycin and ftorafur combined with dactinomycin from January 2003 to January 2013 in our hospital were selected,and they were followed up for 12～72 months.The effects of chemotherapy,bone marrow suppression,gastrointestinal reaction and liver function of the two groups were analyzed.Results The cure rates of invasive mole and choriocarcinoma were 92.5% and 66.7%.There were significant differences in the number of course with adverse effects of bone marrow suppression and gastrointestinal reaction between the two chemotherapy groups (P<0.05),while there was no significant difference in liver dysfunction (P>0.05).Conclusion Ftorafur combined with dactinomycin can be used as first-line chemotherapy for gestational trophoblastic neoplasia with good efficacy and little toxic reaction,it is suitable for clinical application.

Gestational trophoblastic neoplasia; Invasive hydatidiform mole; Choriocarcinoma; 5-fluorouracil; Ftorafur

2014-11-18

中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201507004