脑出血患者血清细胞因子的动态变化及其与周围脑组织水肿的相关性

王校伟, 冯春国

(山东省垦利县人民医院 1. 医务处; 2. 重症医学科, 山东 垦利, 257500)

脑出血患者血清细胞因子的动态变化及其与周围脑组织水肿的相关性

王校伟1, 冯春国2

(山东省垦利县人民医院 1. 医务处; 2. 重症医学科, 山东 垦利, 257500)

摘要:目的探讨脑出血(ICH)患者血清细胞因子的动态变化及其与周围脑组织水肿的相关性。方法选择ICH患者42例设为研究组，正常体检者40例为对照组，检测2组白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-1β(IL-1β)、转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平，并分析其与脑出血量、水肿量的相关性。结果研究组各时间点IL-6、〗IL-8、IL-10均显著高于对照组(P<0.01), TGF-β1除发病后14 d外，各时间点与对照组差异均有统计学意义(P<0.01); 研究组发病后出血量和水肿量均呈动态变化过程, 3 d左右达高峰；在发病6 h～3 d时，患者脑水肿量与IL-8、IL-10呈显著正相关(r=0.691, P=0.002; r=0.752, P=0.001)。结论IL-8、IL-10与ICH的病理过程密切相关，对判断病情严重程度有重要意义。

关键词:脑出血; 白细胞介素; 转化生长因子-β1; 细胞因子; 脑水肿

脑出血(ICH)是指原发性非外伤性脑实质内出血，占脑卒中的10%～20%，病死率达70%～80%[1]。研究[2]表明, ICH后血肿周围脑组织继发性损伤是导致患者病情加重及死亡的主要原因，而继发性脑水肿是继发性脑损伤中最重要的病理变化。脑水肿的形成原因极其复杂，近年来有学者发现[3-4]，一些细胞因子和炎性介质参与了继发性脑损伤的病理生理过程，在ICH病情进展及脑水肿形成中有重要作用。为明确血清细胞因子对ICH患者预后的影响，本研究测定了ICH患者血清中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-1β(IL-1β)、转化生长因子(TGF-β1)等细胞因子的动态变化，并探讨其与周围脑组织水肿的相关性。

1资料与方法

选择2012年1月—2014年6月垦利县人民医院收治的ICH患者42例设为研究组。纳入标准: ① 经CT确诊为基底节区脑出血未破入脑室者; ② 均为首次出血，且发病6 h内入院; ③ 呼吸、循环功能稳定; ④ 患者或其家属签署《知情同意书》。排除标准: ① 近2周内有感染或入院后合并感染者; ② 近期有手术或外伤者; ③ 血管畸形、血管炎或凝血功能障碍者; ④ 伴有严重心脏、肝脏、肾脏或肿瘤; ⑤ 糖尿病或高血脂患者。其中男19例，女23例；年龄47～79岁，平均(63.28±10.15)岁；病程1～24 h, 平均(10.09±3.67) h; Glasgow-Pittsberg昏迷量表评分: 26～35分14例，21～25分13例，14～20分15例；根据多田氏公式，出血量>30 mL者8例, 10～30 mL者21例，<10 mL者13例。另选健康体检者40例设为对照组，其中男18例，女22例；年龄43～80岁，平均(62.79±15.31)岁。2组性别、年龄无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

研究组分别于发病后6 h、24 h、3 d、7 d、14 d取肘静脉血4 mL, 室温放置3 h使血样凝固, 1 500 r/min离心10 min, 取上清液-20 ℃保存待测。同期行头颅CT检查，观察血肿的变化。采用双抗体夹心法(ELISA)测定血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量，试剂盒购自美国RB生物科技有限公司，所有操作均严格按照说明书进行。另取对照组肘静脉血同法处理并测定上述细胞因子。

2结果

2.1　2组血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量比较

研究组IL-6显著增高，发病后24 h达到峰值，随后逐渐下降，但发病后14 d仍显著高于对照组(P<0.01); IL-8发病后6 h～7 d逐渐升高, 14 d开始下降, IL-10从发病后6 h开始持续升高，发病后各时间点的IL-8、IL-10均显著高于对照组(P<0.01); IL-1β各时间段与对照组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)；TGF-β1显著降低，发病后3 d达到最低值，随后开始逐渐增加，除发病后14 d与对照组差异无统计学意义外(P>0.05)，其余各时间点与对照组差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1　2组血清IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、TGF-β1含量比较

与对照组比较，**P<0.01。

2.2　研究组脑出血量、水肿量的变化

研究组在6 h时未测到脑水肿, 24 h开始水肿量明显增加, 3 d时达到最大值，7 d时开始下降，各时间段水肿量差异有统计学意义(P<0.01); 脑出血量也呈现出先增加后下降的趋势, 24 h～3 d为平台期，出血量无显著差异(P>0.05), 7 d时开始下降，且与6 h时无显著差异(P>0.05)。见表2。

2.3　血清细胞因子与脑出血量、水肿量的相关性分析

研究组在发病6 h～3 d时，患者脑出血量与IL-1β、IL-6、IL-8、 IL-10、TGF-β1均无关；水肿量与IL-8、IL-10呈显著正相关(P<0.05)，与IL-6、IL-1β、TGF-β1无关。见表3。

表2　研究组脑出血量、水肿量的变化±s)　mL

表3　血清细胞因子与脑出血量、水肿量的相关性分析

3讨论

细胞因子是一类具有免疫调节功能的多肽分子，主要包括IL、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、生长因子(GF)等，对免疫反应、炎症反应及机体代谢均有介导作用[5-6]。研究[7]表明，细胞因子能够在脑组织炎症损伤中参与炎症细胞的活化、浸润以及神经系统的生长发育、分化调节，具有广泛的作用。赵桂森等[8]认为, ICH患者血清IL-8、IL-10水平显著上升，且与血肿周围低密度有显著相关性。刘青[9]检测了ICH患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)和白细胞介素6(IL-6)后指出ICH患者血清hs-CRP和IL-6水平较健康志愿者显著增高，与神经功能评分呈正相关，可作为预测脑出血患者疗效、预后的指标。此外，张明伟等[10-13]对血清、颅内血肿液中细胞因子进行动态监测并探讨其与病情严重度及预后的关系，得到了相似的结论。

本研究中研究组IL-6显著高于对照组，提示IL-6对中枢神经系统的作用可能根据浓度的不同而改变，正常神经细胞中IL-6浓度低，发挥中枢免疫介导和神经修复等生理作用，而在缺血状态下, IL-6则以高浓度参与神经损伤；血清TGF-β1水平在发病后6 h～7 d显著降低, 14 d时恢复至接近正常值，提示TGF-β1参与了炎症反应，有延缓神经元死亡的作用，但血清TGF-β1水平只反映了机体在ICH刺激下的免疫调节水平，与出血量、水肿量大小无相关性，与国内外研究结果一致[14]。

本研究发现，血清IL-8、IL-10水平与水肿量呈显著正相关，可能是因为血清IL-8持续高水平诱发一系列的炎性反应，推动血肿周围水肿的发生发展，而免疫抑制因子IL-10的表达峰值迟于IL-8, 不能及时阻断炎症介质的释放导致炎症反应与抗炎反应失衡，提示IL-8、IL-10与ICH的病理过程密切相关，对判断病情严重程度有重要意义。

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Dynamic changes of serum cytokines in patients with intracerebral hemorrhage and correlation between changes and peripheral brain edema

WANG Xiaowei1, FENG Chunguo2

(1.DepartmentofMedicalAffair; 2.DepartmentofIntensiveMedicine,ThePeople′s

HospitalofKenliCounty,Kenli,Shandong, 257500)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the dynamic changes of serum cytokines in patients with intracerebral hemorrhage (ICH) and correlation between changes and peripheral brain edema. MethodsA total of 42 ICH patients were designed as research group and 40 healthy people underwent physical examination were designed as control group. Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, IL-1β and transforming growth factor (TGF) β1 levels were detected, and correlations between changes and cerebral hemorrhagic as well as water volumes were analyzed. ResultsIL-6, IL-8 and IL-10 levels in every time point in the research group were significantly higher than the control group (P<0.01). Except 14 days after treatment, there were significant differences of TGF-β1 level in every time point between the two groups (P<0.01). The volume of cerebral hemorrhage and brain edema extent showed dynamic changes after attack in the research group, and then reached the peak in 3 days. 6 hours to 3 day after ICH attacked, the brain edema volume was positively correlated with IL-8 and IL-10 (r=0.691, P=0.002; r=0.752, P=0.001). ConclusionIL-8 and IL-10 levels are closely associated with the pathological process of ICH, which is of great significance in the judgment of the severity of disease.

KEYWORDS:intracerebral hemorrhage; interleukin; transforming growth factor; cytokine; brain edema

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11321387)

收稿日期:2014-12-22

中图分类号:R 743.34

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)05-025-03DOI: 10.7619/jcmp.201505008