5羟色胺与功能性消化不良相关性研究进展

古巧燕 综述　　张军 审校

(西安交通大学第二附属医院消化内科， 陕西 西安 710000)



5羟色胺与功能性消化不良相关性研究进展

古巧燕 综述张军 审校

(西安交通大学第二附属医院消化内科， 陕西 西安 710000)

【摘要】5羟色胺是一种神经递质，越来越多的研究证实它与胃肠动力、内脏高敏感性密切相关，参与功能性消化不良的发生发展，更深入的了解5羟色胺与功能性消化不良之间的相关性，对深入探讨功能性消化不良发病机制，提高功能性消化不良诊治效果均具有重要价值。为此，本文对5羟色胺与功能性消化不良的相关性研究进展作一综述，以供基础与临床的进一步研究作参考与借鉴。

【关键词】5羟色胺; 功能性消化不良; 相关性

功能性消化不良(Functional dyspepsia, FD)是一种最常见的功能性胃肠病，世界范围内流行病学调查结果显示，欧美人群中有消化不良症状者占19.41%[1]，我国消化不良症状者占18.45%,功能性消化不良严重影响着人群生活质量，造成医疗资源的浪费，按照罗马III标准功能性消化不良定义为由胃和十二指肠功能紊乱引起的上腹痛、上腹灼热、餐后饱胀、早饱症状，而无器质性疾病的一组临床综合征，病程一般规定超过6个月，近3个月症状持续，可以分为3种亚型，即上腹痛综合征(上腹痛或上腹灼热)、餐后不适综合征(餐后饱胀和或早饱)、重叠型综合征。其发病机制至今未完全清楚，可能与胃肠动力障碍、内脏高敏感性、胃底对食物容受性舒张功能下降、精神社会因素等多种因素相关。5羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)作为一种脑肠型神经递质，越来越多的研究证实它与胃肠动力、胃肠内脏高敏感性密切相关，参与功能性消化不良的发生，更深入的了解5羟色胺与功能性消化不良之间的相关性，对明确功能性消化不良发病机制、改善治疗效果有重要的意义，本文就5羟色胺与功能性消化不良的相关性研究进展作一综述。

15羟色胺的生物学特性

1868年Ludwing等首次发现血清中存在某种缩血管因子，1941年Rapport等才从血清中分离出该物质，命名为血清素，1951年Erspamer和Boretti从肠粘膜的嗜铬细胞中发现肠胺，研究证实血清素与肠胺为同一种化合物，鉴定为5羟色胺,它化学上属于吲哚胺类化合物，广泛存在于中枢神经系统和胃肠道，95%来源于肠道粘层的嗜铬细胞,嗜铬细胞受到肠腔内压力和化学物质刺激时等通过旁分泌、腔内分泌、内分泌途径释放5-HT至血液、周围组织、肠腔，5-HT又通过与不同的5-HT受体结合后发挥多种生物功能，参与胃肠道运动、分泌等生理过程，发挥作用后5-HT会迅速被与其有高度亲和力的肠粘膜上皮细胞膜上的5-HT转运体摄取至细胞内灭活，终止作用，以此方式实现对人体内5-HT的精细调控，避免了5-HT体内聚集导致中毒或者受体脱敏。根据目前的研究5-HT受体可以分为7种亚型(5-HTR1~ 5HTR7)和15种亚亚型，其中5-HTR1、5-HTR2、5-HTR3、5-HTR4与胃肠道关系较为密切，其中分布于肠神经元上的包括5-HTlA、5-HT3、5-HT4受体，调控着神经递质的释放；分布于肠平滑肌上有5-HT2A、5-HT4、5-HT7受体，直接调控平滑肌的运动，此外，在肠神经元上还发现了5-HTlP受体，可以介导慢速兴奋性突触后电位。

25羟色胺与功能性消化不良的相关性

临床研究[2]通过检测感觉过敏性功能性消化不良患者胃粘膜5羟色胺酸脱羧酶和5羟色胺1A受体mRNA发现，发现功能性消化不良患者近端胃粘膜中5-HT合成增加及5-HT1A受体表达增加有关，认为功能性消化不良患者胃肠动力的改变与此相关。朱良如等[3]对23例功能性消化不良患者行胃镜活检组织病理学检查后，活检组织应用免疫组化方法检测5-HT阳性细胞时发现感觉过敏组功能性消化不良患者近端胃粘膜每高倍视野下5-HT阳性细胞数显著多于其他人群，扩张刺激后感觉过敏组5-HT阳性细胞较未扩 张组显著增多。还有研究显示：在功能性消化不良患者十二指肠粘膜组织中5-HT3受体的表达明显增加[4]。对武警新兵体检普查结果也提示功能性消化不良患者血浆5-HT水平明显高于健康对照组。这些研究都从不同侧面反映了5-HT与功能性消化不良存在着相关性。

35羟色胺与功能性消化不良发病机制

3.15羟色胺与胃肠道运动功能性消化不良患者存在胃肠动力的异常，包括胃排空延迟、胃十二指肠运动协调失常、胃平滑肌收缩节律紊乱等，这些异常与5羟色胺有着密切关系。

胃肠道多种细胞内均发现5-HT受体的存在，如肠嗜铬细胞、平滑肌细胞、分泌细胞和神经细胞。胃肠道的运动受中枢神经系统、肠神经系统的双重调节，5-HT刺激肠神经系统初级传入神经元后，该神经元在肌间神经丛中与上行、下行中间神经元形成突触，乙酰胆碱从而调节局部的兴奋和抑制[5]，上行性中间神经元通过释放P物质和乙酰胆碱作用于兴奋性运动神经元，引起环行肌收缩，下行性中间神经元通过释放5-HT、血管活性肠肽、生长抑素等神经递质作用于抑制性神经元，引起环行肌松弛，由此形成了胃肠道由近端向远端的蠕动反射。此外，5-HT也可直接通过5-HT受体激活腺苷环化酶继而激发在胃肠道运动和感觉方面起调节作用的神经递释放，从而影响胃肠道动力及内脏感觉，其中5-HT4受体激活时还可以减少消化道时相性收缩，增加推进性运动，缩短肠通过时间，降低内脏痛阈。

在不同种属之间，5羟色胺通过与不同的受体结合，发挥着对胃动力的不同影响。5-HT通过各种受体调节胃运动和胃排空，一般认为5-HTlB/1D和5-HT7受体可以松弛胃平滑肌，如刺激5-HTlB/1D受体会使人和狗的胃产生顺应性，延迟了人的胃排空；5-HT2，5-HT3和5-HT4受体则对胃平滑肌活动性起到收缩作用，如阻断5-HT3受体会抑制人的胃肠运动性；刺激5-HT4受体会引起人和狗的胃肠收缩运动，提高胃排空率[6~8]，且Prins等[9]研究发现5-HT诱导的狗胃近端平滑肌收缩通过平滑肌的5-HT(2A)受体。

Nagakura等[10]在研究雪貂的胃肠道运动时，发现5-HT 3、4受体在胃运动的紧张性调节中不起作用，5-HT3受体对胃的移行性运动复合波的形成起重要作用。

豚鼠胃的体外研究结果表明5-HTl受体可以松弛胃底平滑肌，而5-HT2和5-HT3受体则收缩胃底平滑肌；在胃窦5-HT2受体、5-HT3受体和5-HT4受体都对平滑肌可以产生收缩作用。Takeda等[11]采用研究发现苯基呋喃衍生物SK-951通过豚鼠胃体5-HT可以加速胃排空。

大鼠的体内研究显示刺激5-HT2受体、5-HT4受体可以增加胃运动性，阻断5-HT3受体、5-HT4受体可以加速胃排空[12~16]。大鼠胃的体外研究发现在胃窦平滑肌和神经元上的5-HT受体介导胃窦收缩，进一步研究表明，胃体的收缩作用是5-HT2A受体介导；在胃底5-HT2B受体可以引起收缩作用，而5-HT2A和5-HT4受体则介导松弛效应。Bertoni等[17]研究发现肠系膜缺血-再灌注可以造成胃肠传输的延迟，同时发现假手术组应用5-HT2A激活剂模拟肠系膜缺血-再灌注损伤，导致胃肠传输延迟；而在手术组应用5-HT2A抑制剂则保护了胃肠功能，防止传输延迟。Wouters等利用RT-PCR技术实验表明5羟色胺2B可以通过ICC间质Cajal细胞 促进胃肠传输功能。Bertoni等[18]在研究中发现2A激动剂可以导致胃肠传输延迟。Gershon等[19]研究表明．通过刺激5-HT4受体可以增强胃肠运动，敲除了5-HT4受体的大鼠不仅胃肠运动减慢，而且还出现肠神经元减少的现象，Grider等研究显示5-HT通过与5-HT4受体结合激活肠粘膜下初级传入神经元，同时给予上行中间神经元，上行运动神经元传递信号，引起胃肠环形肌收缩，下行通路递质释放，引起肌松弛。

3.25羟色胺与内脏高敏感性内脏高敏感性与功能性胃肠疾病发生密切相关，是其重要的发病机制之一，内脏高敏感性指内脏组织对刺激的感受性增强，表现为引起各种感觉的容量或压力的阈值减低或和对一定强度的刺激反应增强，研究证实内脏高敏感性的发生与5-HT关系密切。

Bredenoord 等临床研究发现47%功能性消化不良患者存在胃感觉受损。Tace等通过研究160例功能性消化不良患者，给予气囊加压后发现，其中34%患者有感觉过敏，48%患者胃不适过敏，54%患者胃感知过敏，且对不同温度敏感性有所不同，且他们胃感觉过敏的程度与体内5-HT有关[20]。朱良如等[2]应用电子恒压器测定40例功能性消化不良患者和15名正常对照者的胃感觉阈值时同样发现功能性消化不良患者存在胃感觉过敏，且其过敏胃粘膜组织中5-HT阳性细胞明显增多。临床研究[21]还发现功能性消化不良患者在禁食和食后状态都存在对刺激感觉的增强，而且功能性消化不良患者对头区胃等压或等容球囊扩张产生感觉过敏，其机制考虑与中枢5-HT系统功能失调有关。

Coelho等[22]等通过研究发现胃过敏与5羟色胺的增多有明显关系，其机制一方面可能是初级神经末梢上的5-HT1A受体被激活后使初级神经末梢发放冲动增加，以及5-HT1A受体激活抑制了脊髓下行感觉传递通路。也有可能是有5-HT3受体、5-HT4受体、和5-HT1A受体均参与了内脏感觉过敏，其中5-HT3受体、5-HT4受体参与了一个短暂的痛觉过敏反应，而5-HT1A受体参与的是一个长时程的强烈的痛觉过敏反应[23]。Taiwo发现皮下注射5-HTlA受体激动剂可以产生痛觉过敏，认为5-HT1A致痛觉过敏的机制可能是与第二信使系统的cAMP偶联产生的效应有关系，与Coelho等的研究一致。

Tack 等[24]的治疗试验显示应用5-HT1受体激sumatriptan治疗功能性消化不良时发现有39个患者胃平均容积明显增加，同时胃壁紧张和腹部不适感大大减低。动物实验研究[25]中发现反复避水应激可以造成慢性内脏痛觉过敏，其机制与脊髓5-HT激活有关，腹腔注射5-HT 3受体拮抗剂可以降低应激所致慢性内脏感觉过敏。

3.35羟色胺与胃肠道分泌功能5-HT作为一种神经递质，可以参与调节胃肠道其他激素递质的分泌，其中5-HT1A受体为抑制性，5-HT3受体、5-HT4受体、5-HT5受体均为兴奋性受体，可以发挥不同调控神经递质释放的作用。早在1998年，杨春敏等人在对犬的动物实验研究中发现在消化间期移行性运动复合波不同时相中，胃动素与5-HT水平周期性变化有一定规律性相关性，间接提示5-HT与胃动素的释放有关。应用5-HT制剂给予豚鼠灌胃后的动物实验中，通过给予豚鼠胃粘膜免疫组织化学染色时发现P物质的染色强度明显下降，间接地提示了5-HT影响着P物质的存在，其机制有待于进一步研究。

45羟色胺相关制剂与功能性消化不良

在5-HT 1受体激动剂中，代表有舒马曲坦，它是选择5-HT1B/D 受体激动剂，可以激活中枢和周围部位相应受体，释放神经递质，松弛胃底、胃窦和幽门平滑肌，改善早饱不适感，健康人静注舒马曲坦后不但可以使胃液体排空延缓，还可以延缓胃固体餐的排空[26]。Tack[27]等研究显示舒马曲坦治疗功能性消化不良患者可以降低功能性消化不良患者胃壁张力，增加胃平均容量，改善早饱不适。

5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼，可以抑制肠神经系统中非选择性离子通道 5-HT3受体，抑制内脏感觉反射，提高内脏痛觉阈值，抑制健康人胃肠移行性复合运动III期活动。Kuo等研究显示阿洛司琼能减轻功能性消化不良患者恶心、呕吐等症状。其他5-HT3受体拮抗剂还有格拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、雷莫司琼、西兰司琼，它们主要抑制内脏敏感性，降低十二指肠胃反射，有强烈止吐作用。

5-HT4受体激动剂中，非选择性5-HT4受体激动剂有西沙比利、莫沙比利、扎考比利、伦扎比利，具有全胃肠道促动力作用，可以通过作用于5-HT4受体，引起乙酰胆碱释放，刺激胃肠平滑肌收缩发挥作用，应用于治疗功能性消化不良。有研究临床应用西沙比利治疗功能性消化不良患者时发现患者胃排空时间和半排空时间明显缩短。

选择性5-HT4受体部分激动剂代表替加色罗在肠易激综合症治疗中有作用，对于功能性消化不良的治疗方面一项研究评价了替加色罗[28]的影响：该研究观察了19例健康志愿者服用替加色罗和安慰剂后胃顺应性、进餐前后胃内置气囊体积的变化，结果发现，服用替加色罗者的胃内置气囊的体积较安慰剂组增大，说明替加色罗可增加胃的顺应性，调节胃的扩张，有利于缓解饱胀感。Degen等在研究中给予入组人群使用替加色罗每日两次，每次6 mg后用闪烁显像发现其可明显加快胃排空、小肠及结肠的转运时间，男性患者的转运时间明显快于女性。选择性5-HT4受体完全激动剂，普卡比利可以增加胆碱能递质释放，改善手术后胃肠道蠕动无力和假性肠梗阻，但是由于其有肠道致癌作用停用。

5-HT4受体拮抗剂代表哌波色罗在动物实验中发现可以抑制肠神经系统释放乙酰胆碱，减弱胃肠道动力作用，但是仍然需要更深更广的研究。

5-HT7受体调节剂临床上尚无相关制剂，动物实验中，Janssen等发现5-HT7调节剂可以借助一氧化氮调节犬清醒状态下近端胃的舒张。

选择性5-HT再摄取抑制剂的代表药物有帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、氟西汀等，研究认为一方面它们可以阻断脑内5-HT的再摄取，改善功能性胃肠疾病患者伴随的精神症状，另一方面又可以通过降低5-HT的含量，使得内脏高敏感状态得以缓解。对于胃肠道运动方面，Gorard等通过研究证实它们可以明显缩短消化间期移行性运动复合波周期，加快 Ⅲ期传播速度，应用于功能性消化不良患者应用也取得了一定的疗效。

5小结与展望

5羟色胺系统在人体内广泛存在，组成成员较为庞大，越来越多的研究证实了5羟色胺在功能性胃肠疾病的生理、病理过程中的重要性和不可替代性，但是目前无论动物实验或者临床试验关于5羟色胺与功能性胃肠疾病的研究多集中于肠易激综合症，对于功能性消化不良的研究较少，功能性消化不良作为功能性胃肠疾病的一个重要组成部分，发病率相当高，发病机制尚未完全明确，治疗措施有待于进一步改善，需要引起我们的重视，有必要进一步从不同角度探讨5羟色胺系统与功能性消化不良之间的关系，研究5羟色胺系统与功能性消化不良患者胃肠道运动分泌、内脏高敏感性之间的关系及机制，为未来不断提高功能性消化不良的诊治水平提供更广阔的空间。

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The progress of the correlation between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia

GU Qiao-yanreviewingZHANG Junchecking

(TheSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710000,China)

【Abstract】5-hydroxytryptamine is a neurotransmitter, more and more studies have confirmed that it is closely related to the gastrointestinal motility, visceral hypersensitivity, it also Involved in the occurrence and development of the functional dyspepsia. To understand the relationship between between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia, it have important value in improving the effect of diagnosis and treatment of functional dyspepsia. This article reviews on the recently relationship between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia.

【Key words】5-hydroxytryptamine; Functional dyspepsia; Correlation

(收稿日期：2014-03-21； 编辑： 陈舟贵)

【中图分类号】R 57

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.053