IL-1与脑血管病的相关性以及针刺调节作用研究概况

成 越，倪光夏,2

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210023；2. 江苏省第二中医院，江苏 南京 210017)

综 述

IL-1与脑血管病的相关性以及针刺调节作用研究概况

成 越1，倪光夏1,2

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210023；2. 江苏省第二中医院，江苏 南京 210017)

白细胞介素-1；脑血管病；炎症反应；针刺疗法

脑血管病又称脑血管意外、脑中风或脑卒中，是脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病。其致残率、致死率高，在我国许多地区，该病的患病率高居首位。近年来，随着医学和分子生物学技术的迅猛发展，对脑血管病的生物学机制研究越来越深入。脑血管病的发病机制复杂，脑血管病诱导的炎症反应是一个复杂的动态过程，有一系列的炎性细胞、炎性细胞因子等参与，其中白细胞介素-1(IL-1)就在脑血管病的损伤中起着重要的作用。现将IL-1与脑血管病的相关性以及针刺调节作用概况综述如下。

1 IL-1的产生

1.1IL-1的来源 IL-1主要由巨噬细胞产生，此外几乎所有的有核细胞，如星形细胞、中性粒细胞、内皮细胞、树突状细胞等均可产生IL-1，但绝大多数细胞在受到外来抗原或丝裂原刺激后才能合成和分泌IL-1。IL-1有2种不同的分子形式，分别为IL-1α和IL-1β，两者受体相同，由不同的基因分别编码，且以同样的亲和力结合于相同的细胞表面受体，发挥相同的生物学作用。中枢神经系统疾病的损伤研究主要集中在IL-1β，IL-1α在非感染性炎症中是关键的中介者。

1.2IL-1的表达 IL-1可以通过病原相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP)刺激产生，这两种模式被天然免疫的模式识别受体(PRR)来识别。当前发现的模式识别受体主要有跨膜蛋白如Toll样受体(TLR)、NOD样受体(NLR)等。TLR的胞外识别结构域各不相同，但其胞内的TIR结构域具有很高的同源性，能够招募下游信号重要的枢纽接头分子骨髓分化因子88(MyD88)。MyD88由死亡结构域(DD)和TIR结构域组成。在识别了PAMP之后，除TLR3以外，其他TLR通过招募MyD88来激活下游的信号通路，进而活化转录因子NF-κB和AP-1，诱导各种炎症细胞因子和趋化因子的表达[1]。

另外，还有非TLRs的模式识别受体，它们与TLRs相互作用，导致NF-κB活化，进而参与IL-1前体成熟的过程，共同作用产生更多的IL-1[2]。急性脑损伤后，使得IL-1表达的特殊损伤相关分子模式还不清楚，目前研究较多的有死亡细胞释放的高迁移率族细胞B1、热休克蛋白、硫酸乙酰肝素和其他内生分子[3]。

1.3IL-1的激活 刺激细胞表达IL-1经常被称作是启动步骤，而引起它们的激活需要另一种刺激。IL-1的2种分子形式最初都是以前体形式产生，存在于细胞质中。IL-1α前体有一些生物活性，但是需要溶蛋白性裂解来加强其活性。IL-1β前体是不活跃的，需要蛋白酶裂解才能成熟、分泌，从而具有生物活性。最常见的裂解IL-1β前体的蛋白酶是Caspase-1。IL-1β不是按照一般的内质网高尔基体途径分泌，而是有1个或多个非常规的分泌途径。其激活途径主要通过NLRP3炎症小体的活化并寡聚化可使其热蛋白结构域聚集，进而招募凋亡相关斑点样蛋白(ASC)，其CARD结构域与Caspase-1前体的CARD结构域结合，Caspase-1的聚集使其进行自我剪切，从而形成有活性的Caspase-1，并形成p10/p20四聚体，最终活化IL-1β[4]。一旦加工处理，IL-1β从细胞内迅速分泌到细胞外，刺激表达IL-1受体1(IL-1RI)细胞的信号通路。

2 IL-1与脑血管病

在正常脑组织内，IL-1含量很低，很难检测到，但是在脑血管病发生早期，IL-1就有表达[5]。在实验中，通过阻断大鼠大脑中动脉，数小时内能够在小神经胶质细胞内观察到IL-1α和IL-1β的迅速增加，然后导致该区域细胞死亡[6]。Savage等发现急性时相蛋白比如血清淀粉样蛋白A在脑损伤后，通过被破坏的血脑屏障进入脑内也可能诱导小神经胶质细胞中的IL-1表达。另外在星形胶质细胞内也表达IL-1[8]。IL-1在脑血管病中，对炎症的应答机制很复杂，脑损伤后，IL-1与多种炎症性改变有关。早期研究发现，向大鼠脑室或者脑实质内注射IL-1能诱导中性粒细胞渗透、血脑屏障破坏、星形胶质细胞聚集、血栓形成[9-10]，而使用IL-1β抗体和Caspase-1抑制剂能降低缺血局部病灶的脑损伤[11]以及阻止蛛网膜下腔出血后的神经性肺水肿[12-13]。由此可见，IL-1在脑血管病中起到了很重要的作用，其可能通过以下几条途径发挥作用。

2.1Src酪氨酸激酶 IL-1由小神经胶质细胞释放，直接作用于邻近的神经细胞。IL-1β刺激神经细胞内Src酪氨酸激酶，使得N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体亚单位NR2A和NR2B的磷酸化，进而在NMDA受体激活之后，钙离子内流增加以及兴奋性毒性增加，导致细胞死亡[14]。

2.2IL-IR1 IL-1通过它的功能型受体1发挥作用，除小神经胶质细胞外其余脑细胞均有表达，并且需要IL-1R协同蛋白(IL-1RAcP)作为信号传递。IL-1RAcP能提高IL-1对IL-1R1的亲和力，并且征募下游的接头蛋白比如MyD88和IL-1受体相关激酶(IRAK)。在神经细胞中，IL-1以IL-1R1和MyD88依赖的形式引导快速的电生理反应和发热反应，通过神经酰胺激活和Src非依赖性基因表达来介导炎症反应[14-16]。

2.3星形胶质细胞 IL-1对正常的神经细胞来说没有直接的毒性，但是通过对星形胶质细胞的作用能够间接导致神经细胞的死亡。IL-1通过IL-1RI和经典丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)或者NF-κB信号通路激活星形胶质细胞[17]，导致神经毒性递质、神经保护递质和炎症递质的产生，包括IL-6、TNF-α和各种趋化因子，它们能够影响中枢神经系统的炎症反应。IL-1也诱导星形胶质细胞聚集，这是形成胶质瘢痕的重要细胞应答。此外，IL-1通过诱导星形细胞的聚集介导基质金属蛋白酶9(MMP-9)的激活，进而诱导神经细胞的死亡[18]。IL-1也能诱导神经细胞趋化因子，进而可能导致局部小神经胶质细胞应答以及急性神经炎症性应答[19]。因此，IL-1能够通过对脑内细胞的作用介导中枢炎症应答。

2.4内皮细胞 IL-1能够对脑内皮细胞发生作用，IL-1通过IL-1RI和MAPK/NF-κB信号通路来激活脑内皮细胞，导致细胞间黏附分子1(ICAM-1)和血管细胞黏附分子1(VCAM-1)的表达以及各种趋化因子的释放，包括CXCL1，进而导致中性粒细胞的黏附和渗透[20]。IL-1也能激活脑内皮细胞造成内皮细胞间紧密连接破坏，破坏血脑屏障完整性，然后使脑组织内中性粒细胞增加，随后导致神经细胞的损伤。

2.5免疫抑制介导的炎症反应 在脑血管病中，IL-1也可以导致某些免疫应答的抑制。免疫抑制阶段代表了疾病从一开始外周抗炎反应的失衡，导致淋巴细胞功能改变和损耗，降低自然杀伤细胞的功能，到最终免疫应答从细胞免疫应答转换成体液免疫应答。发生急性脑损伤后引起免疫抑制的2种主要机制：①下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)的刺激释放肾上腺皮质醇;②儿茶酚胺介导的IL-10释放[21-22]。IL-1β和IL-6是2种机制的直接诱导物，因此可以认为IL-1对免疫应答的抑制增加了感染的概率。

3 IL-1抑制剂与脑血管病

在脑血管病的治疗中，IL-1是有效的药物作用靶点。目前抑制IL-1表达的方法是用Caspase-1抑制剂或NALP3抑制剂。王涛等[23]发现Caspase-1抑制剂YVAD-FMK能够减少脑组织中IL-1β的含量，减轻脑水肿，并能显著降低血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)升高的幅度，从而对神经元的损伤具有保护作用。另外，IL-1受体拮抗剂也是有效的治疗方法。但研究发现，运用IL-1受体拮抗剂之后，进入脑内的IL-1受体拮抗剂是有限的，需要很大的量来维持，这在临床上可能很昂贵。另外，研究发现存在IL-1RI非依赖性的IL-1激活，IL-1受体拮抗剂不能阻断脑细胞内所有的IL-1，比如神经胶质细胞[17]。因此，必须找到一种更好地阻断IL-1作用的治疗方法。

4 针刺抑制IL-1的相关研究

针刺治疗脑血管病具有独特的优势，可以通过抑制细胞凋亡、调节凋亡基因表达、干预细胞凋亡信号传导、抑制炎性因子等起到较好治疗效果[24]，且针刺操作便利、安全、无毒副作用，并能够有效抑制IL-1的表达。

4.1针刺通过抑制IL-1治疗缺血性脑血管病的相关研究针刺对缺血性脑血管病的干预作用主要体现在改善脑组织微循环及脑氧代谢、抗自由基损伤、抑制炎症反应及神经元凋亡等[25]。陈素辉等[26]通过对MCAO大鼠针刺百会、足三里穴观察到可以在脑缺血早期显著降低大鼠患侧脑组织内的IL-1β的表达，并能够减轻炎症性损伤反应；在脑缺血中后期，针刺可使IL-1β表达的峰值时间前移，从而加速损伤修复。张亚敏等[27]发现通过针刺MCAO大鼠百会、足三里穴能够降低外周血清中IL-1β的含量，从而抑制炎症反应。王占奎等[28]通过运用醒脑开窍针刺法，针刺MCAO大鼠水沟、内关穴发现，针刺可降低脑缺血再灌注后IL-1R1的mRNA和蛋白的表达，抑制致炎因子受体过表达而阻断凋亡信号的传导，延长脑缺血治疗时间窗，从而起到脑保护作用。

4.2针刺通过抑制IL-1治疗出血性脑血管病的相关研究针刺对出血性脑血管病的干预作用主要体现在降低血凝块的毒性作用，平衡血管活性物质的释放，从而增加脑血流量，促进血肿吸收、细胞修复和神经再生等多个环节[29]。刘芳等[30]采用自体血注入法制备脑出血大鼠模型，然后针刺大鼠患侧百会穴透曲鬓穴，发现能够在脑出血早期(6 h)抑制脑组织出血区IL-1β的合成和分泌，减少了该区域IL-1β的含量，从而减轻了一系列的炎症反应以及继发性的脑损害。姜桂美[31]报道针刺脑出血急性期大鼠大椎、风府、水沟穴可在一定程度上抑制IL-1β的表达，从而减轻了IL-1β对脑组织造成的损害。

5 展 望

诸多实验均表明IL-1表达水平是反映脑血管病损伤后脑组织损伤程度以及预后的一个重要指标，抑制IL-1是治疗脑血管病的重要靶点之一。但对于IL-1机制和炎症反应的研究，到目前为止还没有完全阐明；另一方面，临床上使用IL-1抑制剂还存在疗效不稳、价格昂贵等缺点。因此，探寻IL-1的分子机制并且找到有效干预IL-1表达的方法，对脑血管病的实验研究及预防治疗具有重要意义。针刺治疗脑血管病的临床疗效肯定，对脑血管病具有多水平、多通道、多靶点的保护和干预作用，为脑血管病的治疗提供了新的思路。

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倪光夏，E-mail：xgn66@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.07.043

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2014-08-10