细菌抗药机制与抗生素合理应用

叶和平综述，谢洪先审校

（璧山区人民医院药剂科，重庆402760）

细菌抗药机制与抗生素合理应用

叶和平综述，谢洪先审校

（璧山区人民医院药剂科，重庆402760）

抗药性，微生物； 细菌； 抗菌药； 综述

细菌是世界上已知分布最广的有机生命体，其出现远早于人类，感染某些细菌可能导致人体的炎症，临床主要应用抗生素进行治疗[1]。抗生素是由细菌、真菌、放线菌属或高等动植物在生活过程中所产生的一类次级代谢产物，作用于各种具有致病作用的微生物，起到强大的抑制或杀灭作用，在极低浓度下也能够选择性杀灭他种生物或者抑制其功能[2]。随着应用时间的延长及应用范围的扩大，以及抗生素的滥用等多种因素导致多种类型的细菌产生不同程度耐药性。细菌耐药性的产生严重阻滞了多种感染性疾病的治疗进展，已成为全球性的医学热点[3]。作者结合临床工作经验，参考已有文献报道，通过阐述细菌耐药机制，从而探讨合理使用抗生素控制细菌耐药性的方法。

1 细菌耐药机制

1.1 细菌耐药的分类 细菌耐药主要有固有性耐药和获得性耐药2种。固有性耐药是指细菌自身为适应周围生长环境，维持自身稳定，而不断进化、变异，逐渐对某一种或几种抗生素不再敏感，并且，这种功能改变源自相应基因改变，具有稳定性和遗传性，不会丢失。获得性耐药是细菌和抗生素长期相互作用的结果，如果不再接触抗生素，细菌的这种改变可消失；但如果耐药基因已经转移到染色体上，就会转变为固有性耐药，也就具备遗传性，这也可能与不耐药菌被杀灭，耐药菌所包含的耐药基因获得遗传机会有关[4]。

1.2 细菌耐药的机制 从遗传学角度而言，细菌耐药性的产生可通过以下途径实现：（1）染色体突变，直接产生耐药性；（2）质粒的接合或转导作用，间接转移耐药基因；（3）转座子的转录、反转录，或经内切酶作用以增加结构基因产物量，通过降低细胞对抗生素的敏感性而产生耐药作用[5]；（4）整合子与转座子或接合性质粒的作用，水平传播耐药基因[6]。细菌耐药性的生化机制具体而言有以下几种途径：（1）细菌通过生成钝化酶产生耐药。细菌在与抗生素相互作用的过程中产生能够水解或降低抗生素活性的酶，进而获得耐药性。细菌产生的钝化酶包括β-内酰胺酶、氨基糖苷修饰酶、喹诺酮类修饰酶、DNA旋转酶等。其中常见的β-内酰胺酶通过破坏抗生素结构而产生耐药，细菌可同时产生多种β-内酰胺酶[7]；氨基糖苷修饰酶通过减少抗生素与细菌核糖体间的结合机会而产生耐药性[8]，常见的3类为乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶，且每类酶具有多样性。（2）细菌通过改变细胞膜通透性或细胞壁产生耐药[9]。革兰阴性菌具有外膜通透屏障，后者由蛋白（包括膜孔蛋白）、脂多糖（LPS）、磷脂等构成。细菌在接触抗生素后，膜孔蛋白缺陷，或特异性通道的改变，或脂质双分子层改变等使胞外膜通透性下降，不利于抗生素进入内膜靶位，进而产生耐药。这种作用常见于革兰阴性杆菌对青霉素及头孢菌素的耐药等。尽管革兰阳性菌的细胞壁通常不被认为是抗生素通透屏障，但是分枝杆菌（如结核杆菌）细胞壁含有丰富肽聚糖-糖脂复合体，其中大量脂肪酸和分枝菌酸与阿拉伯半乳聚糖以共价键连接形成独特的低通透屏障，并与多重药物外排泵协同作用介导了分枝杆菌的天然耐药性。（3）细菌通过膜泵外排产生耐药[10]。当细菌胞内抗生素浓度累积到一定量，胞膜上作为药物外输泵的功能性膜转运蛋白数量增加，使胞内药物排出，减少了抗生素对细菌的影响进而产生耐药。常见于革兰阴性杆菌对喹诺酮及大环内酯类抗生素的耐药。（4）细菌通过改变靶位蛋白产生耐药[11]。细菌接触抗生素后，通过改变与抗生素结合靶位上的靶位蛋白，使自身对抗生素的敏感性下降，进而产生耐药。常见于耐甲氧西林的葡萄球菌。（5）细菌通过改变代谢状态产生耐药[12]。休眠状态或营养缺陷的细菌可对多种抗生素产生耐药。

2 抗生素的合理应用

对于不同病种，应对应选择抗生素进行治疗，严格按规定剂量、疗程用药，不擅自增加抗生素用量，不随便延长用药时间，更不能在疗程不足时就停药，并且尽量使用最少种类的抗生素于一个机体，相对于广谱抗生素，优先选择窄谱抗生素。抗生素的合理使用也适用于非人类医学领域（如农畜牧用抗生素），动物或食源性细菌耐药性能够通过人类食物链危及人类的健康，加拿大及中国均已将食源性细菌耐药性作为食品安全与公共健康的重要问题[13]。

2.1 杜绝滥用抗生素 细菌耐药性的出现主要由临床滥用抗生素而造成，抗生素的长期应用和不合理使用是导致细菌产生耐药性的主要原因。目前，预防性使用抗生素抗感染，其效果仍然没有十分确切的结论，但可能导致细菌耐药甚至继发感染，因此应避免滥用。抗生素预防使用的范围主要包括[14]：（1）风湿热患者；（2）风湿性或先天性心脏病患者进行手术前后；（3）感染灶切除后；（4）战伤或复合创伤后；（5）结肠手术前；（6）严重烧伤后；（7）慢性支气管炎及支气管扩张患者。此外，作为医务人员，应及时参加此方面相关学习，掌握抗生素使用的适应证、用药剂量及疗程、种类选择等，既避免剂量大而导致毒性作用，也要避免剂量不足引起的病情复发，更注意避免滥用而产生耐药[15]。医学院及相关院校在课程方面应加强抗生素的合理使用教育，医药组织及专家应及时依据细菌耐药性等相关资料制定抗生素使用指南，国家及医院行政部门也应监督抗生素的使用并制定相关法规，药物促销等诱导抗生素不合理使用的行为必须受到禁止，与此同时应全民普及抗生素使用常识。

2.2 合理选择抗生素 通过控制耐药菌的产生，合理选择抗生素。（1）针对致病微生物的种类而言，可以建立细菌耐药性检测网。在进行必要的病原学检查的基础上对常见致病菌行耐药性检测，为选择合理的抗感染药物提供参考依据。（2）针对患者机体状态而言，应考虑患者基础疾病及各器官代谢状况，明确并尽量减轻抗生素不良反应，用药前予以皮试，此外严格实行消毒隔离措施，尽量隔离耐药菌感染区域并做好消毒措施，防止细菌的交叉感染。（3）针对药物的抗菌作用而言，可研发新的抗生素或者优化现有抗生素。绝大多数病原菌都出现了多重耐药性，此外，新研发的抗生素作用有限，大部分临床应用的抗生素是20世纪40年代，新抗生素的问世逐年递减[16]。忽略以上三加抗感染治疗的难度。此外还应考虑患者的支付能力，不盲目使用价格高的抗生素，以免延误治疗进度或造成不必要的医疗纠纷等。

2.3 抗生素的联合应用 提高疗效、降低毒性、延缓或者避免细菌耐药的产生，是联合应用抗生素的主要目的。联合应用不同类别抗生素是治疗多重耐药菌感染的重要选择[17]。根据抗生素作用机制的不同，可分为4类[18]。（1）繁殖期杀菌药[19]：β-内酰胺类、先锋霉素族；（2）静止期杀菌药：氨基糖苷类、多黏菌素类；（3）速效抑菌药：大环内酯类、四环素类、氯霉素类等；（4）慢效抑菌药，如磺胺类。不同种类抗生素的联合应用可产生协同、累加、无关或者拮抗作用。实验表明，繁殖期杀菌药与静止期杀菌药联用后获协同作用的机会增多[20]；速效抑菌剂之间联合一般杀菌药产生累加作用，速效与慢效抑菌剂联用也产生累加作用；静止期杀菌剂与速效抑菌剂联用可产生协同和累加作用，繁殖期、静止期杀菌剂、速效抑菌剂联合应用，常发生协同和累加作用。

3 小 结

如今，抗生素的普及应用，导致抗生素抵抗这一严峻问题[21]。显然，在抗生素的使用方法和细菌耐药性的产生之间存在明显的因果关系，这要求人们更为合理、严谨及负责地使用抗生素[22]。此外，细菌的耐药机制较为复杂[23]，抗生素与细菌间的作用机制也相对复杂，可从遗传学、生物化学、分子生物学等多种角度阐述，而且细菌在不断演化过程中会逐渐完善其耐药机制，然而对细菌耐药机制的进一步研究有助于新的抗生素开发或现有抗生素优化[24]。因此，临床医务工作者应对抗生素作用机制及细菌产生耐药的机制做到尽可能详细的掌握，合理预防使用抗生素，避免滥用抗生素，合理联合使用不同种类抗生素，尽量减缓和减少细菌耐药性的产生；相关医疗卫生机构也应明确抗生素使用规范，及时施行消毒、隔离措施，积极监督医务人员对抗生素的使用流程[25]，以降低细菌产生耐药性的概率；普通群众也要尽量了解抗生素的基本使用原则，以达到保护自身，减少细菌横向传播，减少交叉传播的风险。因此，不仅临床医生、药师面临挑战，公共卫生部门、医药工业、政府药物审批监管机构、动物饲养者甚至患者等均面临一大挑战，抗生素的合理规范使用是人类面临的长期问题，是人类与细菌之间的一场永久战争。必须给予足够的重视，并且不断探索完善细菌的耐药机制，加大抗生素研发投入，加快研发进度，加大抗生素使用监察力度及合理使用的宣传力度。

[1]Leung E，Weil DE，Raviglione M，et al.The WHO policy package to combat antimicrobial resistance[J].Bull World Health Organ，2011，89（5）：390-392.

[2]Hiby N，Bjarnsholt T，Givskov M，et al.Antibiotic resistance of bacterial biofilms[J].Int J Antimicrobial Agents，2010，35（4）：322-332.

[3]王俊.医院抗生素的合理应用[J].中国社区医师：医学专业，2012，14（14）：13.

[4]杨羚，戴碧云，罗毓婷，等.多重耐药菌中质粒介导喹诺酮耐药基因的检测和分析[J].国际医学卫生导报，2013，19（18）：2820-2823.

[5]梁铭，朱邦勇，赵秀梅.高度耐四环素淋球菌对常见抗生素敏感性的分析[J].广西医科大学学报，2012，29（3）：393-394.

[6]姜慧敏.抗生素不良反应与合理用药分析[J].临床合理用药杂志，2012，5（25）：79-80.

[7]Grundmann H，Klugman KP，Walsh T.A framework for global surveillance of antibiotic resistance[J].Drug Resist Updat，2011，14（2）：79-87.

[8]凌保东.鲍曼不动杆菌抗生素多重耐药性：耐药机制与感染治疗对策[J].中国抗生素杂志，2010，35（4）：241-254.

[9]David N，Gilbert，Robert C，et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008[M].38th.USA：Antimicrobial Therapy Inc，2008：70-73.

[10]Li XZ，Nikaido H.Efflux-mediated drug resistance in bacteria：an update[J]. Drugs，2009，69（12）：1555-1623.

[11]Li XZ，Zhang L，Nikaido H.Efflux pump-mediated intrinsic drug resistance in Mycobacterium smegmatis[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（7）：2415-2423.

[12]Li XZ，Nikaido N.Efflux-mediated drug resistance inbacteria：an update[J]. Drugs，2009，69（12）：1555.

[13]Turk S，Verlaine O，Gerards T，et al.New noncovalent inhibitors of penicillin-binding proteins from penicillin-resistant bacteria[J].PLoS One，2011，6（5）：e19418.

[14]党景东，陈明.浅析细菌耐药机制及控制对策[J].中国医药导刊，2011，13（7）：1238-1240.

[15]杨立仙.浅淡抗菌药物不良反应与合理应用[J].哈尔滨医药，2010，23（1）：42.

[16]肖永红.抗菌药物合理应用体系与实践[J].中国抗生素杂志，2009，34（增1）：109-113.

[17]王强.联合应用抗生素治疗下呼吸道感染的临床疗效观察[J].黑龙江医学，2014，38（8）：943-944.

[18]帅杞，卢正波.细菌耐药机制及抗生素合理应用的研究[J].齐齐哈尔医学院学报，2012，33（5）：608.

[19]刘娜.繁殖期杀菌剂和快速抑菌剂合用分析[J].海峡医学，2012，24（3）：186-187.

[20]徐汉英.浅谈抗生素的联合应用[J].中国民族民间医药杂志，2012，21（23）：37.

[21]张巍，韩光宇.滥用抗生素催生“超级细菌”[J].中国医药指南，2012，10（11）：376-377.

[22]白洁云，梁桂才.循证药学在促进临床合理应用抗生素中的作用分析[J].中国医药导刊，2014，16（6）：1054-1056.

[23]陈世玲.由细菌耐药机制探讨临床抗生素的合理应用[J].河北医学，2013，19（3）：434-436.

[24]李公英.优化抗生素联合应用研究[J].中国实用医药，2014，9（30）：152-153.

[25]邱创良.医院医务人员使用抗生素的知识、态度和行为调查分析[J].牡丹江医学院学报，2014，35（4）：124-127.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.022

:A

:1009-5519（2015）12-1818-03

2015-01-16）

叶和平（1971-），女，重庆璧山人，主管药师，主要从事临床药学相关研究；E-mail：214410979@qq.com。

谢洪先（E-mail：405459396@qq.com）。