卵巢癌的输卵管起源及预防性输卵管切除的价值

任春燕综述，唐均英审校

（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆400042）

卵巢癌的输卵管起源及预防性输卵管切除的价值

任春燕综述，唐均英审校

（重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆400042）

卵巢肿瘤； 输卵管/外科学； 输卵管起源； 综述

卵巢癌是妇科死亡率最高的恶性肿瘤，组织类型复杂，上皮性卵巢癌占90%，由于早期缺乏典型的临床症状及有效的筛查手段，多数初诊患者已属晚期。紫杉醇、顺铂等一线化疗药物的出现使卵巢癌治疗取得较大进步，然而晚期患者仍可能出现耐药及疾病的复发和转移，5年生存率仍不足40%[1]。因此，提高对早期卵巢癌的有效筛查手段及5年生存率，有赖于对卵巢癌起源的准确认识及积极有效的预防措施。本文对卵巢癌的输卵管起源及预防性输卵管切除在降低卵巢癌发病风险中的作用进行综述。

1 卵巢癌的输卵管起源及发病机制

1.1 卵巢癌新分型 二元理论根据肿瘤形态生物学、病理形态学及分子遗传学等将卵巢癌分为2种类型[2-3]，即Ⅰ型包括低级别卵巢浆液性癌、低级别卵巢子宫内膜样癌及卵巢透明细胞癌、黏液性癌等，经过良性-交界性-低度恶性的渐进发展过程，常见 KRAS、BRAF、ERBB2、PTEN及β-catenin等基因突变；Ⅱ型包括高级别卵巢浆液性癌、高级别卵巢子宫内膜样癌及卵巢未分化癌和癌肉瘤等，占上皮性卵巢癌的75%以上，恶性程度高，主要涉及高频率的TP53突变（80%以上）和BRCA异常。

1.2 高级别浆液性卵巢癌 既往将卵巢表面上皮视为卵巢癌的发源地，然而最近越来越多的临床病理学和分子学证据显示，输卵管黏膜是卵巢癌尤其是高级别浆液性癌的细胞起源，主要是伞端的分泌细胞，即卵巢癌的输卵管起源理论[3-4]。主要有以下依据：（1）在高危人群预防性附件切除的输卵管中发现浆液性输卵管上皮内癌（STIC）和微小浸润癌，以及更早期的异型增生及潜在性癌前病变TP53突变[5]；在普通人群中40%～60%散发性卵巢癌和腹膜高级别浆液性癌伴有STIC，因良性病变行输卵管切除中也存在STIC及癌前病变，与高级别浆液性癌形态相似，而卵巢表面却未见类似病变，提示输卵管与高级别浆液性癌有关[6]。（2）几乎所有的STIC与高级别的浆液性癌都有相同的TP53突变，较高的细胞增殖指数及染色体的不稳定性[7]，同时也表达p16、FAS、RSF-1及cyclinE1等基因[8]。（3）高级别浆液性癌的基因表达谱与输卵管上皮很相近，癌组织表达苗勒系统标记配对盒基因PAX8、输卵管纤毛细胞标志微管蛋白Tubulin，而不表达间皮标记钙视网膜蛋白Calretinin[3]。因此，认为STIC是卵巢高级别浆液性癌的前驱病变，通常有较高的TP53突变，种植于盆腔及卵巢表面或内陷至卵巢实质，继而进展为高级别浆液性癌。

1.3 低级别浆液性或非浆液性卵巢癌 Chen等[9]研究提示低级别浆液性卵巢癌也可能起源于输卵管，由于慢性炎症或排卵过程中输卵管伞端的上皮脱落种植于排卵造成的卵巢皮质破损处，形成卵巢皮质囊肿，KRAS、BRAF等基因发生突变，经过良性-交界性-恶性病变形成低级别浆液性癌。孙多祥等[10]采用免疫组织化学链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法（SP）法检测PAX8、Tubulin和Calretinin在卵巢黏液性肿瘤和卵巢透明细胞癌中的表达提示，卵巢黏液性癌及卵巢透明细胞癌则很可能主要来源于输卵管上皮。

尽管很多上皮性卵巢癌来源于卵巢外组织，然而不管是浆液性或非浆液性卵巢肿瘤主要长于卵巢表面及广泛种植于网膜和肠系膜等盆腹腔器官而输卵管相对较少，部分盆腔浆液性癌不能检测出输卵管病变，仍需大量的研究证实其来源及机制。其他上皮性卵巢癌的起源主要包括卵巢表面生发上皮学说、第二苗勒系统学说及干细胞学说，在未发现输卵管病变的卵巢癌患者中则可能起源于卵巢本身、卵巢旁的第二苗勒系统或卵巢门干细胞[11]。

2 预防性输卵管切除的价值

最新的观点认为卵巢浆液性癌起源于输卵管，卵巢只是继发受累。输卵管的恶变除了可以导致输卵管癌外，还可导致卵巢癌、腹膜癌的发生，输卵管学说给卵巢癌临床筛查与预防、治疗提供了新思路，预防性输卵管切除术不仅可以预防输卵管癌的发生，更重要的是可以预防卵巢癌的发生。

2.1 预防性输卵管切除在有卵巢癌家族史或BRCA基因突变人群中的价值 BRCA基因突变与遗传性卵巢癌及乳腺癌有关，普通人群一生中发生卵巢癌的概率为1.4%，如果有2名或以上的一级亲属患病，发生卵巢癌的机会将上升到7%，BRCA1突变携带者卵巢癌的风险为39%～60%，BRCA2为10%～27%[12]，40岁以上者明显增加，大多数属于高级别浆液性癌。对BRCA1/2基因突变者预防性行双侧输卵管卵巢切除术能降低患乳腺癌约50%和卵巢癌80%～95%的发病风险[13]，因此，2014年的美国国立癌症综合网络（NCCN）指南建议对高危人群（35～40岁）或完成生育要求后人群进行预防性双附件切除[14]。但双侧卵巢切除术所致绝经在血管舒缩、骨质疏松、心血管疾病、泌尿生殖萎缩、神经精神等方面症状明显，远期可能出现冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、结肠癌及肺癌等并发症[15]，严重影响患者生活质量。激素替代治疗（HRT）时应充分考虑增加乳腺癌的潜在风险，基于这一新的卵巢癌输卵管起源，年轻患者完成生育要求后切除输卵管保留卵巢是一种较理想的替代选择。

BRCA1/2基因突变同时会增加乳腺癌的发病风险，而单纯切除输卵管并不能预防乳腺癌的发病。最近也有学者提出，先行预防性输卵管切除，待其自然绝经后行双侧卵巢切除，该方案的提出对绝经前不愿接受预防性双侧输卵管卵巢切除的高危人群为另一种有效可行降低卵巢癌发病风险的选择，但存在需接受二次手术及不能有效降低乳腺癌发病风险的担忧[16-17]。Kwon等[17]比较研究对BRCA1/2基因突变携带者行双侧附件切除、双侧输卵管切除及双侧输卵管切除合并延迟性卵巢切除3种方案得出，双侧附件切除可最大限度地降低卵巢癌的发病风险，输卵管切除合并延迟性卵巢切除可获得最高生存质量。

2.2 预防性输卵管切除在普通人群中的价值 普通人群因良性病变行子宫切除或其他盆腔手术同时切除输卵管既不增加手术并发症，同时也可以降低卵巢癌发生风险[18-19]。Falconer等[18]对1973～2009年普通人群的队列研究表明，输卵管切除或结扎后可降低卵巢癌的发生风险，进一步支持了卵巢癌起源于输卵管。Morelli等[20]对79例因良性病变行全子宫切除术同时行双侧输卵管切除，与同期79例单纯子宫切除相比，在手术难度、术后激素水平、经济花费方面差异无统计学意义（P＞0.05）。Vorwergk等[21]对540例因良性疾病行腹腔镜手术（127例全子宫同时行输卵管切除+423例仅行全子宫切除）的回顾性分析得出两组围术期并发症、住院时间、术中出血无明显差异，且行子宫切除同时行输卵管切除可降低输卵管后续潜在病变如输卵管积水、输卵管卵巢脓肿及输卵管癌等二次手术的风险。

目前的研究发现，子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌有关[22]。Cibula等[23]对 1984～2009年13项研究荟萃分析得出，对无生育要求的妇女采用输卵管结扎术或输卵管切除可以降低34%的卵巢透明细胞癌、子宫内膜样癌的发生，可能与降低经输卵管的经血逆流的子宫内膜异位病灶通道有关。

此外，口服避孕药物可降低卵巢癌的发病风险，时间越长保护作用越明显，但选择预防性输卵管或附件切除术更有效，且可消除对患癌高风险的恐惧，解除长期随访所致的心理压力，提高生活质量[24]。

也有学者对于单纯行输卵管切除预防卵巢癌持反对意见：（1）卵巢的部分血供来于子宫动脉自宫角发出的卵巢支与卵巢动脉在输卵管-卵巢系膜内吻合形成的动脉弓，输卵管切除术容易损伤该动脉弓从而导致卵巢的血供减少，但卵巢是双路血供，Findley等[25]研究表明，切除输卵管并不影响卵巢的激素水平；李飞燕等[26]观察113例因功能失调性子宫出血行腹腔镜下单纯子宫全切术组及腹腔镜下子宫全切联合双侧输卵管切除组术前及术后1、3、6个月激素水平的变化证实，同时切除输卵管并不会加重子宫全切术对绝经前妇女卵巢功能的影响。（2）在盆腔浆液性癌（卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌）中，仍有约30%患者未发现 STICs等输卵管病变[27]，可能来源于卵巢本身或其他，单纯切除输卵管并不能降低这部分患者的患癌风险。

3 小结与展望

虽然以上研究没有明确的理论阐述卵巢癌的发病机制，但都指向一个共同的方向：卵巢癌起源于输卵管。卵巢癌的输卵管起源学说为妇科手术决策提供了理论基础，对有明确卵巢癌家族史或基因风险的高危妇女完成生育要求后或35～40岁主张行输卵管卵巢切除，或先行预防性输卵管切除待其自然绝经后行卵巢切除，同时降低卵巢癌及乳腺癌的发病风险；普通人群中绝经前因良性病变行子宫切除术或其他盆腔手术时同时切除双侧输卵管，绝经后行输卵管卵巢切除术，作为降低盆腹腔浆液腺癌风险的预防方法具有重要价值，且不增加手术并发症，并可能由此产生有效的筛查方法和敏感的肿瘤标志物。随着人们对该理论的深入，临床大样本研究及循证医学证据，一定会出现卵巢癌早期筛查、针对性治疗的有效方法，提高患者的生存率。

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:A

:1009-5519（2015）12-1811-03

2015-02-13）

任春燕（1989-），女，重庆忠县人，在读硕士研究生，主要从事妇科肿瘤相关研究；E-mail：763949319@qq.com。

唐均英（E-mail：tjy168168@sina.com）。