单克隆抗体治疗免疫疾病的研究进展

于 雪，季 强

(天津市儿童医院，天津 300074)



单克隆抗体治疗免疫疾病的研究进展

于 雪，季 强

(天津市儿童医院，天津 300074)

单克隆抗体是继疫苗和重组蛋白后最重要的一类生物制剂，已成功应用于治疗自身免疫性疾病和肿瘤等疾病中。单抗药物经历了从鼠源单抗、嵌合单抗到人源单抗和全人源单抗的发展过程。随着人源化单抗应用比例的提高，药物不良反应的发生率不断降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。本文阐述了四种有代表性的全人源单抗在免疫系统疾病治疗中的作用机制和临床评价。

单克隆抗体，风湿免疫疾病，ustekinumab，secukinumab，romosozumab，tocilizumab

免疫性疾病发病率较高，临床表现多样，与多学科疾病交叉存在，包括弥漫性结缔组织病、脊柱炎相关的关节炎、退行性关节炎、与感染因素相关的关节炎、伴风湿病表现的代谢和内分泌疾病等。单克隆抗体能特异性针对风湿免疫疾病中的某一机制或者特定的某些炎性介质进行治疗，影响疾病进程，不良反应少，对肌体正常免疫功能无明显损害。

1 ustekinumab

强直性脊柱炎(AS)可累及脊柱，伴随下肢外周关节炎和骶髂关节炎，韧带、附肌、筋膜发生病理改变，病变特点是从骶髂关节开始沿脊椎缓慢向下蔓延，或同时向上进展，引发脊柱“竹节样”病变，从而引起关节功能障碍导致残疾，且有家族聚集发病的趋势[1]。炎症是导致AS残疾的首要环节，因此控制炎症是延缓骨破坏，延缓AS病情进展的关键。研究表明，IL-23/IL-17在AS引起的炎症中起到十分重要的作用[2,3]。Ustekinumab作为人源化抗IL-23/IL-12的单克隆抗体，可与IL-23和IL-12共用的p40亚单位结合，抑制IL-23/IL-12的生物活性[4]。

Denis Poddubnyy[5]在20位活动性强直性脊柱炎患者中开展了为期24周的前瞻性研究，以评价ustekinumab有效性和安全性。入组的患者在基线期、4周和16周分别接受1次 90 mg皮下注射ustekinumab治疗。所有患者必须符合修订的纽约诊断标准，BASDAI(强直性脊柱炎疾病活动指数)评分≥4分。实验的终点评估是治疗24周时达到ASAS40(脊柱炎国际学会评估40)的AS患者百分比。结果显示，24周时，满足ASAS40标准的AS患者达65%，而达到ASAS20、ASAS5/6和ASAS部分缓解标准的分别为75%、50%和30%。55%的AS患者符合BASDAI50改善标准。20%和50%的AS患者分别达到ASDAS临床主要改善和重要改善。其他改善显著的表现为MRI检查显示的炎症消退、C反应蛋白水平下降以及非甾体抗炎药用量减少。本研究发现，ustekinumab不仅可以显著缓解活动性AS患者病情，且患者有很好的耐受性。

2 secukinumab

银屑病关节炎(PsA)指发生在银屑病患者中的一种血清阴性炎性关节病，包括运动障碍、周围软组织和关节炎症以及银屑病皮疹。该病主要是由白细胞介素(IL)，肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子引起[6-8]。TNF-α可激活原始T淋巴细胞，活化的T细胞Thl7细胞分泌IL-17，IL-17与受体结合后，激活角质形成细胞，诱导黏附分子、趋化因子和促炎症因子的表达或释放，导致炎症反应。目前临床上银屑病的生物制剂治疗主要依靠TNF阻断剂，然而有高达40%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应。而IL-17阻断剂的上市，将极大地改善银屑病、银屑病关节炎及其他炎症性疾病的临床标准护理。

secukinumab是一种高亲和力的全人源的新的IL-17A单克隆抗体。Iain B McInnes[9]进行了一项随机对照试验，对secukinumab应用于PsA的有效性和安全性进行评价。42例满足CASPAR(银屑病关节炎研究经典标准)的活动性PsA患者随机分配(2∶1)，分别接受静脉注射secukinumab 10 mg/kg(28例)和安慰剂(14例)，治疗3周。以在6周时比较两组达到美国风湿病学会(ACR)20应答的患者比例为主要评价终点。6周时，secukinumab组达到ACR20的比例为39%，而安慰剂组为23%；12周时， secukinumab组ACR20应答为39%，安慰剂组为15%；24周时，secukinumab组为43%，安慰剂组为18%。研究表明，secukinumab在急性期治疗反应、有效应答及生活质量等方面显著优于安慰剂组，表现出了一定的临床疗效。

短期内并没有发现secukinumab有明显的靶器官和免疫系统毒性，其安全性和有效性还需要Ⅲ期临床试验研究来证实[10]。

3 romosozumab

骨质疏松(OP)是由各种原因引起的一组以骨强度受损的骨骼代谢性疾病，其主要特点为单位体积内骨组织量减少，骨皮质变薄，髓腔增宽，从而产生腰背、四肢疼痛，脊柱畸形甚至骨折。患者骨组织的矿物质密度(BMD)和骨基质均减少，但两者比例正常。硬化蛋白是骨细胞产生的一种糖蛋白，通过Wnt和骨形成蛋白信号系统抑制骨细胞功能，导致骨形成下降[11，12]。由于编码硬化蛋白的基因(SOST)表达于骨组织内，且骨硬化蛋白单克隆抗体对骨合成代谢有显著刺激作用[13]，所以采用骨硬化蛋白单克隆抗体进行靶向治疗骨质疏松是一理想的选择。

Romosozumab 是一种针对硬化蛋白，可以增加骨量和骨矿物质密度的人源化单克隆抗体。Becker等[14]进行了一项实验，通过28个中心的Ⅱ期随机对照临床研究，初步显示腰椎基线期的BMD有显著变化，并且对BMD在解剖结构变化的百分比和骨转化的生化指标上进行了探讨。McClung MR等[15]通过对5种不同的romosozumab皮下注射给药剂量进行评估，记录了超过419名绝经后骨量减少或骨质疏松女性(平均67岁)12个月的用药情况。除与安慰剂进行对比，romosozumab也与阿仑膦酸钠和特里帕肽两种常用治疗骨质疏松的药物进行了比较。结果显示，所有剂量的romosozumab都可以使脊柱和髋关节的BMD显著升高。同时，最大剂量(210 mg/月)romosozumab用药12个月后相比阿仑膦酸钠和特立帕肽可显著提高腰椎BMD(三者BMD值分别11.3%、4.1%和7.1%)。安慰剂组的BMD在整个观察时间窗之间降低了0.1%。

由于SOST同样表达于血管组织[16]，因此对于伴有心血管疾病的OP患者，romosozumab更为适用，可以延长患者的生命[17]。

romosozumab短期内治疗效果显著且不良反应发生率低，其治疗安全性还需要等待Ⅲ期临床试验的数据才能确定[18]。romosozumab这种慢性抑制骨吸收同时，又能刺激合成蛋白的作用机制，是治疗骨质疏松方法中史无前例的。

4 tocilizumab

类风湿关节炎(RA)是以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病，主要侵犯外周关节，滑膜病理改变为组织增生、炎性细胞的浸润、血管翳形成、侵蚀性软骨及骨组织损伤，导致关节结构破坏、畸形和功能丧失。

IL-6是一种促炎症介质，作用于滑膜内的细胞，促使滑膜和关节的持续炎症，在RA的疾病发展中起到十分重要的作用[19,20]。tocilizumab是一种IL-6受体信号传导抑制剂，属于人源化抗IL-6R单克隆抗体。

Jones G等[21]研究发现，使用tocilizumab治疗早期活动性RA患者比以甲氨蝶呤为代表传统药物有更好的治疗效果。戴莉萍等[22]将tocilizumab和甲氨蝶呤联合用药，对RA患者的治疗疗效及安全性同单用甲氨蝶呤比较，证明tocilizumab联合甲氨蝶呤治疗难治性类风湿关节炎效果显著，明显优于单用甲氨蝶呤治疗，且起效快、疗效较持久、安全性好。但将二者联合用药的疗效同单用tocilizumab相比较，却没有明显差别[23]。

Cem Gabay等[24]将tocilizumab作为单药治疗方式对甲氨蝶呤治疗无效的RA患者的疗效和安全性而设计了相关的研究。该研究选取罹患6个月以上严重类风湿关节炎的成年人作为受试者，按照1∶1的比例随机分为两组，一组接受tocilizumab治疗，以8 mg/kg的剂量静脉给药，每4周1次，同时每2周1次接受安慰剂皮下注射治疗；另一组接受阿达木单抗治疗，按照40 mg/kg的剂量皮下注射给药，同时每4周1次接受安慰剂静脉给药，两组的疗程皆为24周。本研究终点采用DAS28(关节活动评分28)对疾病的活动性进行评估。与入组时相比，在第24周时，tocilizumab组患者的DAS28评分变化更显著，两组差异具有显著统计学意义。

阿达木单抗的治疗效果虽不及tocilizumab，但赵征等[25]研究发现，阿达木单抗具有起效快的特点，4周和8周的ACR20数值明显高于tocilizumab。

单克隆抗体具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，代表了药品治疗领域的最新发展方向，并且在抗肿瘤和自身免疫系统缺陷治疗领域得到了有力的推广。但是随着人源化程度的提升，单抗制品的亲和力会逐渐下降，全人源化单抗制品的亲和力远远低于鼠源单抗。因此在保证消除人抗鼠反应的前提下提升单抗制品的亲和力，是未来单抗药物开发的核心技术壁垒，还需要进行大量的电脑模拟与试验摸索工作。

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