呋塞米联合多巴胺治疗利尿剂抵抗性心力衰竭的临床疗效及对水通道蛋白的影响研究

杨 梅，周忠荣，代永红

·临床研究·

呋塞米联合多巴胺治疗利尿剂抵抗性心力衰竭的临床疗效及对水通道蛋白的影响研究

杨 梅，周忠荣，代永红

目的 探讨呋塞米联合多巴胺治疗利尿剂抵抗性心力衰竭的临床疗效及对水通道蛋白(AQP2) 的影响。方法 选取2012年5月—2014年8月在重庆市江津区中心医院治疗的利尿剂抵抗性心力衰竭患者96例，按照抽签方式分为对照组和观察组，每组48例。对照组患者给予常规治疗并持续静脉泵入呋塞米，观察组患者在对照组基础上静脉泵入呋塞米和多巴胺，比较两组患者临床疗效及治疗前后心功能指标、24 h尿量、血肌酐及尿AQP2水平。结果 观察组临床疗效优于对照组(P<0.05)。两组患者治疗前左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、舒张早期心室充盈速度最大值/舒张晚期心室充盈速度最大值(E/A)、24 h尿量、血肌酐及尿AQP2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后LVEF高于对照组，LVEDD小于对照组，24 h尿量大于对照组，尿AQP2水平低于对照组(P<0.05)；两组患者治疗后E/A、血肌酐水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 持续静脉泵入呋塞米联合多巴胺可有效改善利尿剂抵抗性心力衰竭患者心功能，减轻利尿剂抵抗，降低尿AQP2水平。

心力衰竭；抗利尿剂；呋塞米；多巴胺；水通道蛋白质2

利尿剂是治疗心力衰竭的常用药，利尿剂抵抗现象在长期使用利尿剂与慢性严重心力衰竭患者中较为常见，充血性心力衰竭患者进展到终末期时常会出现利尿剂抵抗性心力衰竭，利尿剂抵抗性心力衰竭患者常存在水钠潴留[1-2]，但目前心力衰竭患者出现利尿剂抵抗的机制仍未完全阐明。水通道蛋白(AQP2)为肾调节水重吸收的重要因子[3-4]，在调节水平衡中具有重要作用。研究表明，慢性心力衰竭患者肾组织AQP2表达增高，且不同时期心力衰竭患者AQP2升高程度存在差异[5-6]。本研究旨在探讨持续静脉泵入呋塞米联合多巴胺治疗利尿剂抵抗性心力衰竭的临床疗效及对AQP2的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年5月—2014年8月在重庆市江津区中心医院治疗的利尿剂抵抗性心力衰竭患者96例，NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，其在积极治疗心力衰竭和基础疾病基础上给予足量利尿剂治疗，尿量仍<800 ml。排除标准：严重感染者；严重心律失常者；严重肝肾器官功能异常者；心源性休克者等。按照抽签方式将所有患者分为对照组和观察组，每组48例。对照组中男20例，女28例；年龄50～73岁，平均年龄(64.9±5.3)岁。观察组中男26例，女22例；年龄51～72岁，平均年龄(66.3±8.3)岁。两组患者的性别、年龄间具有均衡性。

1.2 方法 对照组患者给予扩张血管、强心、静脉推注呋塞米(日最大量)等常规治疗，呋塞米120 mg溶于5%葡萄糖溶液50 ml，10 mg/h静脉泵入，尿量达2 000 ml后停止，同时给予低盐饮食、卧床休息等常规辅助治疗，并积极控制血压、感染、水电解质紊乱等。观察组患者在对照组基础上采用微量输液泵静脉泵入呋塞米和多巴胺，呋塞米泵入速度为5～10 mg/h，多巴胺泵入速度为1.5～2.5 μg·kg-1·min-1，持续泵入8～10 h/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标 (1)临床疗效；(2)检测两组患者治疗前后24 h尿量；(3)采用彩色多普勒超声心动图仪(美国APOGEE 800型)检测两组患者治疗前后心功能指标；(4)分别于治疗前后抽取患者清晨空腹外周静脉血5 ml，检测血肌酐水平；(5)采用无菌容器留取空腹首次小便，离心后取上清液，采用间接ELISA方法测定尿AQP2水平，所用试剂盒购自北京纽英伦生物技术有限公司。

1.4 临床疗效判定标准 显效：治疗后患者心功能改善2级以上，肺水肿、肺淤血消失，每日出量-入量在1 500 ml以上；有效：治疗后患者心功能改善1级，肺水肿、肺淤血明显改善，每日出量-入量为500～1 500 ml；无效：治疗后患者心功能无明显改善，肺水肿、肺淤血无明显改善，每日出量-入量在500 ml以下。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=3.309,P=0.000,见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较 两组治疗前左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、舒张早期心室充盈速度最大值/舒张晚期心室充盈速度最大值(E/A)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后LVEF高于对照组，LVEDD小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后E/A比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 两组患者治疗前后24 h尿量及血肌酐水平比较 两组治疗前24 h尿量、血肌酐水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后24 h尿量大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后血肌酐水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

Table 3 Comparison of 24-hour urine volume and serum creatinine level between the two groups before and after treatment

组别例数24h尿量(ml)治疗前 治疗后 血清肌酐(μmol/L)治疗前 治疗后对照组48431 43±86 39762 81± 8 24∗136 11±6 58130 97±8 24观察组48435 81±92 551542 57±345 93∗134 86±6 15128 63±5 59t值0 23915 6120 9611 628P值0 8110 0000 3380 106

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

注：治疗前比较，*P<0.05；LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，E/A=舒张早期心室充盈速度最大值/舒张晚期心室充盈速度最大值

2.4 两组患者治疗前后尿AQP2水平比较 两组治疗前尿AQP2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后尿AQP2水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

Table 4 Comparison of urine AQP2 level between the two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后对照组48295 31±9 78211 81±98 66∗观察组48294 64±9 15170 57±85 31∗t值0 3462 190P值0 7290 031

注：与治疗前比较，*P<0.05

3 讨论

利尿剂为治疗心力衰竭的主要药物，可通过降低氯、钠的重吸收而减少心力衰竭患者水钠潴留，还可降低重症心力衰竭患者水肿程度及静脉压，改善患者心功能[7-8]。但随着利尿剂的长期应用，心力衰竭患者易产生利尿剂抵抗，进而发展为利尿剂抵抗性难治性心力衰竭，临床表现为顽固性水肿[9-10]。AQP2在调节水平衡中具有重要作用，慢性心力衰竭患者肾组织AQP2表达增高。

本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，观察组患者治疗后LVEF高于对照组，LVEDD小于对照组，提示持续静脉泵入呋塞米联合多巴胺可有效改善利尿剂抵抗性心力衰竭患者心功能。观察组患者治疗后24 h尿量大于对照组，尿AQP2水平低于对照组，提示持续静脉泵入呋塞米联合多巴胺可有效减轻利尿剂抵抗性心力衰竭患者利尿剂抵抗，降低尿AQP2水平。

心力衰竭患者出现利尿剂抵抗的原因可能与心肾功能下降、肾灌注量减少、血容量下降、利尿后钠潴留导致利尿剂作用降低有关[11-12]。目前，临床上多采用利尿剂联用小剂量升肾血流药物治疗利尿剂抵抗性心力衰竭。呋塞米为袢利尿剂，主要通过抑制肾重吸收氯离子及钠离子而达到利尿效果，且起效速度快；多巴胺小剂量主要作用于多巴胺受体，具有扩张血管、增加肾血流量、提高肾小球滤过率、增强钠排泄及尿量、抑制肾小管重吸收钠离子及排钠利尿作用[13-15]；AQP2可调节机体水平衡，在心力衰竭发生发展过程中具有重要作用。本研究结果表明，持续泵入呋塞米联合多巴胺可使利尿剂抵抗性心力衰竭患者肾小管药物浓度持续保持，实现利尿目的，且两种药物具有协同作用，可用于防治利尿剂抵抗。

综上所述，持续静脉泵入呋塞米联合多巴胺可有效改善利尿剂抵抗性心力衰竭患者心功能，减轻利尿剂抵抗，降低尿AQP2水平。

[1]甄宇治,邓彦东,刘坤申，等.慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的研究进展[J].中国全科医学,2012,15(11):1290-1292.

[2]刘建,贾静涛.呋塞米联合多巴胺持续静脉泵入治疗利尿剂抵抗性心力衰竭52例临床分析[J].中国医药导报,2011,8(15):83-84.

[3]闫建玲,汪洁.呋塞米微量泵持续泵入法治疗终末期心力衰竭患者伴利尿剂抵抗时的疗效分析[J].中西医结合心脑血管病杂志,2011,9(4):496-497.

[4]蔡俊岭.呋塞米联合小剂量多巴胺间歇静脉泵入治疗终末期心力衰竭合并利尿剂抵抗[J].内科,2013,8(3):236-238.

[5]陈冬云,黄达军.早期应用小剂量多巴胺联合呋塞米治疗心功能Ⅲ～Ⅳ级心力衰竭70例疗效观察[J].海南医学,2014,25(10):1418-1420.

[6]胡立群,顾晔,高波，等.早期应用小剂量多巴胺联合呋塞米对合并体液潴留心力衰竭的治疗价值[J].上海医学,2010,33(7):623-625.

[7]和惠云,郭璇.持续静脉泵入呋塞米与多巴胺联合黄芪注射液治疗难治性心力衰竭患者利尿剂抵抗[J].中国心血管病研究,2010,8(2):109-111.

[8]都斌,姚雪艳.早期应用小剂量多巴胺联合呋塞米治疗心力衰竭的疗效[J].中国临床药理学杂志,2013,29(3):163-165.

[9]于胜波,赵庆彦,崔红营，等.利尿剂对慢性收缩性心力衰竭患者心房颤动发生的影响[J].中华心律失常学杂志,2012,16(2):98-103.

[10]张兆志,沈娟娟,王晓东，等.多巴胺联合呋塞米解除利尿剂抵抗的临床观察[J].国际老年医学杂志,2014,35(6):244-246,256.

[11]Olde Engberink RH,Frenkel WJ,van den Bogaard B,et al.Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardiovascular events and mortality:systematic review andmeta-analysis[J].Hypertension，2015,65(5):1033-1040.

[12]Starklint J,Bech JN,Nyvad O,et al.Increased urinary aquaporin-2 excretion in response to furosemide in patients with chronic heart failure[J].Scand J Clin Lab Invest,2006，66(1):55-66.

[13]Veeraveedu PT,Watanabe K,Ma M,et al.Effects of nonpeptide vasopressin V2 antagonist tolvaptan in rats with heart failure[J].Biochem Pharmacol,2007,74(10):1466-1475.

[14]Kortenoeven ML,Fenton RA.Renal aquaporins and water balance disorders[J].Biochim Biophys Acta,2014,1840(5):1533-1549.

[15]Velasco Cano MV,Runkle de la Vega I.Current considerations in syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone/syndrome of inappropriate antidiuresis[J].Endocrinol Nutr,2010,57(Suppl 2):22-29.

(本文编辑：崔沙沙)

Clinical Effect of Furosemide Combined with Dopamine on Diuretic Resistant Heart Failure and Its Impact on Aquaporin

YANGMei,ZHOUZhong-rong,DAIYong-hong.ICUoftheCentralHospitalofChongqingJiangjinDistrict,Chongqing402260,China

Objective To explore the clinical effect of furosemide combined with dopamine on diuretic resistant heart failure and its impact on aquaporin(AQP2).Methods A total of 96 patients with diuretic resistant heart failure were selected in the Central Hospital of Chongqing Jiangjin District from May 2012 to August 2014，and they were randomly divided into control group and observation group by drawing lots,48 cases in each group.Patients of control group were treated with conventional therapy and furosemide,while patients of observation group were treated with furosemide and dopamine on the basis of conventional therapy.Clinical effect，cardiac function index，24-hour urine volume，serum creatinine level，urine AQP2 level before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effect of observation group was statistically significantly better than that of control group(P<0.05).Before treatment,no statistically significant differences of LVEF，LVED，E/A ratio，24-hour urine volume，serum creatinine level or urine AQP2 level was found between the two groups(P>0.05)；after treatment,LVEF and 24-hour urine volume of observation group were statistically significantly higher than those of control group，LVEDD and urine AQP2 level were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05)，while no statistically significant differences of E/A ratio or serum creatinine level was found between the two groups(P>0.05).Conclusion Furosemide combined with dopamine can effectively improve the cardiac function of patients with diuretic resistant heart failure，relieve the diuretic resistance and reduce the urine AQP2 level.

Heart failure;Antidiuretic agents;Furosemide;Dopamine;Aquaporin 2

402260重庆市江津区中心医院重症医学科

杨梅，周忠荣，代永红.呋塞米联合多巴胺治疗利尿剂抵抗性心力衰竭的临床疗效及对水通道蛋白的影响研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：151-153.[www.syxnf.net]

R 541.61

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.053

2015-01-23；

2015-04-15)

Yang M,Zhou ZR,Dai YH.Clinical effect of furosemide combined with dopamine on diuretic resistant heart failure and its impact on aquaporin[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：151-153.