不同位置中重度脑白质疏松的危险因素研究

陈 春，姚茂元

·论著·

不同位置中重度脑白质疏松的危险因素研究

陈 春，姚茂元

目的 探讨不同位置中重度脑白质疏松(LA)的危险因素，以提高对该病的认识。方法 选择2012年4月—2014年3月在洪泽县人民医院神经内科诊断的短暂性脑缺血发作(TIA)或脑梗死患者195例。回顾性性分析患者的临床资料、颅脑MRI检查结果，采用Fazekas评分法分别对侧脑室旁LA 和半卵圆中心LA 进行严重程度分级，采用多因素Logistic回归分析筛选不同部位中重度LA的危险因素。结果 侧脑室旁无或轻度LA患者78例，侧脑室旁中重度LA患者117例，不同严重程度侧脑室旁LA患者年龄、高血压发生率、卒中史阳性率、颅外血管狭窄率及尿素、肌酐水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；半卵圆中心无或轻度LA患者43例，半卵圆中心中重度LA患者152例，不同严重程度半卵圆中心LA患者年龄、高血压发生率、卒中史阳性率、颅外血管狭窄率及尿素水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，高龄、高血压、颅外血管狭窄是侧脑室旁中重度LA的危险因素(P<0.05)；而高龄、高血压、有卒中史是半卵圆中心中重度LA的危险因素(P<0.05)。结论 中重度侧脑室旁LA和半卵圆中心LA具有不同的危险因素，高龄、高血压是LA最主要的危险因素，而颅外血管狭窄主要影响侧脑室旁LA。

脑白质疏松症；危险因素；侧脑室；半卵圆中心；颅外血管狭窄

脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)是Hachinski等[1]于1987年首次提出的一个影像学术语，系指CT图像上脑室周围或皮质下区域弥漫性低密度带或MRI T2加权像上的弥漫性高信号区。LA多与脑梗死相伴发生，其存在增加了卒中的发生风险[2]，但目前对LA的发病机制了解甚少。近年来，欧美地区相关研究表明，大动脉狭窄尤其是颅外动脉狭窄或闭塞与LA的发生关系密切[3]。韩国学者指出，LA与大动脉粥样硬化性脑梗死(LAA)显著相关，且颅内动脉狭窄或闭塞(而非颅外动脉狭窄)可以影响LA的严重程度[4-5]。国内学者指出，多发性大动脉狭窄增加了LA的发生风险[6]。此外尚有研究认为，中度以上颅外动脉狭窄减少了脑血流量、降低了颅内血管张应力、延缓了颅内小动脉重塑，进而延缓了LA的发生发展[7-9]。目前，动脉狭窄与LA之间的关系尚无统一结论，为此本研究回顾性分析了195例短暂性脑缺血发作(TIA)或脑梗死患者临床及影像学资料，旨在探讨不同位置中重度LA的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年4月—2014年3月在洪泽县人民医院神经内科诊断的TIA或脑梗死患者195例，均符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010”[10]中的相关诊断标准。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)行颅脑MRI及头颈部MRA检查，并具有详细的实验室检查资料。排除标准：(1)颅内出血；(2)颅内占位性病变；(3)精神疾病；(4)脑水肿、颅脑损伤等；(5)一氧化碳中毒、多发性硬化、帕金森病、痴呆等。

1.2 方法

1.2.1 临床资料的收集 收集所有患者既往史，包括高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、心脏病、卒中等，并于入院次日晨起抽取空腹静脉血检测血脂〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)〕、尿素及肌酐水平。

1.2.2 颅脑MRI检查 所有患者行颅脑MRI检查，并根据影像学检查结果判断是否存在LA。LA定义为脑室周围或半卵圆中心脑白质区域出现边缘模糊呈月晕状的T2WI和FLAIR序列高信号(见图1)，且在DWI上无明显高信号，在T1WI上呈等信号或稍低信号。根据FLAIR影像学表现及Fazekas评分判断侧脑室旁和半卵圆中心LA严重程度。侧脑室旁LA严重程度Fazekas评分标准：0分：无信号改变；1分：帽状或细线样高信号；2分：光滑的月晕状信号；3分：不规则的侧脑室旁高信号。半卵圆中心LA严重程度Fazekas评分标准：0分：无高信号；1分：点状高信号；2分：有融合倾向的高信号；3分：大面积融合的高信号。Fazekas评分0～1分为无或轻度LA，Fazekas评分2～3分为中重度LA[11-12]。

注：a为T2WI序列，b为FLAIR序列

图1 颅脑MRI检查结果

Figure 1 Brain MRI findings

1.2.3 颅内外血管狭窄 采用NASCE标准[13]评估颅外血管狭窄率，采用WASID标准[14]评估颅内血管狭窄率，其中颅外血管狭窄定义为任一颈内动脉、椎动脉、基底动脉颅外段狭窄率≥50%；颅内血管狭窄定义为任一大脑中动脉、前动脉、后动脉及颈内动脉、基底动脉颅内段狭窄率≥50%。

2 结果

2.1 不同位置不同严重程度LA患者临床特征比较 侧脑室旁LA：无或轻度LA患者78例，中重度LA患者117例，不同严重程度患者年龄、高血压发生率、卒中史阳性率、颅外血管狭窄率及尿素、肌酐水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；半卵圆中心LA：无或轻度LA患者43例，中重度LA患者152例，不同严重程度患者年龄、高血压发生率、卒中史阳性率、颅外血管狭窄率及尿素水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 不同位置中重度LA危险因素分析 分别以侧脑室旁LA和半卵圆中心LA作为因变量(无或轻度LA=0， 中重度LA=1)，将单因素分析结果中P<0.05的变量作为自变量(无高血压=0，有高血压=1；无卒中史=0，有卒中史=1；无颅外血管狭窄=0，有颅外血管狭窄=1)进行多因素Logistic逐步回归分析，结果显示：高龄、高血压、颅外血管狭窄是侧脑室旁中重度LA的危险因素(P<0.05)，而高龄、高血压、有卒中史是半卵圆中心中重度LA的危险因素(P<0.05，见表2)。

表1 不同位置不同严重程度LA患者临床特征比较

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白；*为t值

表2 不同位置中重度LA影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of moderate or severe LA with different lesion locations

因素偏回归系数标准误Waldχ2值P值OR(95%CI)侧脑室旁LA 高龄0 0680 0334 0950 0431 07(1 00，1 15) 高血压0 9860 4275 3270 0212 68(1 16，6 21) 卒中史0 5070 3342 3040 1291 66(0 86，3 21) 尿素0 1740 1162 2570 1331 19(0 95，1 49) 肌酐0 0100 0091 2320 2671 01(0 99，1 03) 颅外血管狭窄0 6310 3193 9100 0481 88(1 01，3 53)半卵圆中心LA 高龄0 0950 0425 2460 0221 10(1 01，1 18) 高血压1 4540 6445 0950 0244 28(1 21，15 13) 卒中史1 1820 3829 5490 0023 26(1 54，6 91) 尿素0 1570 1151 8480 1741 17(0 94，1 45) 颅外血管狭窄0 4190 3821 2020 2731 52(0 72，3 24)

3 讨论

随着影像学技术的发展，LA的检出率逐步提高，由于LA增加了脑梗死的不良预后风险且与运动障碍、认知下降、抑郁状态等密切相关，因此受到越来越广泛的关注。但关于LA的发病机制尚未明确，大多数学者认为LA与脑血管疾病和脑组织血流量有关[15]。目前，关于LA发病机制的主要解释是慢性脑白质低灌注继发白质纤维髓鞘脱失,且评估脑组织血流量的研究也支持这种解释，有关磁共振灌注成像研究表明，发生LA的脑组织血流量较未发生LA的脑组织明显降低[16]。而颈动脉是脑动脉的上游血管，是脑组织的主要供血血管，因此颈动脉狭窄程度与脑血流灌注直接相关。相关研究表明，颈内动脉狭窄能降低脑组织血流量[17]，而临床试验表明，LA患者颈内动脉狭窄再通后可以恢复脑组织灌注，并在一定程度上逆转LA的严重程度[18]。从解剖结构方面观察，大多数白质的血液供应来源于软脑膜动脉的长穿支动脉，其呈直角形起源于蛛网膜血管，穿过脑皮质的垂直区域，沿着有髓纤维进入白质区域，又呈直角形发出短支供应脑白质，因此当动脉狭窄导致脑血流灌注下降时，脑白质区则发生较严重的缺血缺氧，继发弥漫性脱髓鞘，进而形成LA[19]。

本研究探讨了后循环血管狭窄与LA的关系，这是之前研究所未考虑的方面[20]。本研究结果显示，侧脑室旁和半卵圆中心中重度LA患者颅外血管狭窄率低于无或轻度LA患者，采用多因素Logistic回归分析排除混杂因素后显示，颅外血管狭窄主要与侧脑室旁中重度LA相关，提示颅外血管狭窄可导致LA严重程度加重，尤其是侧脑室旁LA。颅外血管狭窄可通过降低全脑血流灌注导致脑白质变性，而全脑血流低灌注对侧脑室旁白质的影响最大，主要是由于侧脑室旁白质和半卵圆中心白质具有不同的供血模式[21-22]：半卵圆中心白质邻近大脑皮质，同时由长穿支动脉和跨越白质、相邻皮质的短穿支动脉供血；而侧脑室旁白质的血供来源于室管膜下动脉的脉络膜动脉或纹状体动脉的终末分支，与来源于脑表面的血管相互之间的吻合稀疏或缺如，因此脑室周围3～10 mm范围内白质是脑动脉供血的分水岭区，导致侧脑室旁白质较半卵圆中心更易出现血流动力学改变，在脑组织长期低灌注情况下，侧脑室旁白质更易形成白质疏松。因此，从理论上讲，颅外血管狭窄与侧脑室旁LA发生的关系更密切，本研究结果也支持这种解释。

高龄、高血压是LA发生的独立危险因素已得到临床研究证实[23-24]。本研究结果亦显示，高龄、高血压与侧脑室旁中重度LA和半卵圆中心中重度LA有关。高龄和高血压可降低患者脑血流灌注：(1)随着年龄增加，脑血管容易发生动脉粥样硬化、血管僵硬、延长及扭曲等改变，从而影响脑组织血流量及血流速度，导致脑白质区血流灌注不足；且高龄患者全身或局部血流量容易受多种因素影响。(2)长期高血压状态主要影响脑小动脉，小动脉平滑肌被纤维样或玻璃样物质替代而发生动脉粥样硬化，从而导致机体对血流变化的调节反应降低甚至消失，脑血流灌注因过度依赖于血压变化而导致平均动脉压稍微改变就会引起脑血流灌注发生明显变化。因此，高龄、高血压可能通过降低脑组织血流量，引发相应脑白质发生缺血缺氧性改变，进而发生相应的影像学变化。

大多数学者认为，LA与脑血管疾病的发生关系密切，LA患者较正常人更易发生卒中，LA是脑卒中的一个独立危险因素[25-26]。本研究结果表明，脑梗死与LA有关，多与半卵圆中心LA相伴发生，但本研究尚未发现LA与脑血管疾病危险因素(如冠心病、糖尿病、高脂血症、吸烟史等)有关。本研究基线资料结果表明，肌酐、尿素水平与LA严重程度有关，虽然Logistic回归分析排除了肌酐、尿素作为LA危险因素风险，但肾功能与LA却有密不可分的关系[27-28]：两者血管构成有很多相似性，均是终末血管，有自身调节功能，且易受血压及血流量波动影响；此外有学者指出，肾功能受损患者体内L-精氨酸代谢异常，且一氧化氮合酶抑制剂生成增多，导致体内一氧化氮(NO)水平降低，进而导致血管内皮受损，但这种改变是否增加了LA发生风险，目前尚存在很大争议，LA与肾功能之间的关系有待于进一步研究证实。

本研究的不足之处为单中心、小样本、回顾性病例分析研究，在评估血管狭窄与LA严重程度时不排除观察者主观因素的影响，且MRI检查不是诊断血管狭窄的金标准。本研究未考虑血管狭窄的具体位置及数目，也未考虑侧支循环的代偿作用，且缺乏血管狭窄对脑组织血流量影响程度的准确评估。

综上所述，高龄、高血压、有卒中史及颅外血管狭窄与LA关系密切。高龄、高血压是LA最主要的危险因素，而颅外血管狭窄对不同位置LA的影响不同，颅外血管狭窄与LA的关系尚需大规模的基础与临床研究进行论证。此外，笔者推测LA的发生可能还与各种原因引起的脑白质血流低灌注有关，因此在临床检出LA之后，在运动、认知等障碍出现之前应积极治疗和干预引起脑组织血流低灌注的危险因素，以延缓LA的发生发展。

[1]Hachinski VC，Potter P，Merskey H.Leuko-araiosis[J].Arch Neurol，1987，44(1)：21-23.

[2]van Swieten JC，Kappelle LJ，Algra A，et al.Hypodensity of the cerebral white matter in patients with transient ischemic attack or minor stroke：influence on the rate of subsequent stroke.Dutch TIA Trial Study Group[J].Ann Neurol，1992，32(2)：177-183.

[3]Chutinet A，Biffi A，Kanakis A，et al.Severity of leukoaraiosis in large vessel atherosclerotic disease[J].AJNR Am J Neuroradiol，2012，33(8)：1591-1595.

[4]Lee SJ，Kim JS，Lee KS，et al.The leukoaraiosis is more prevalent in the large artery atherosclerosis stroke subtype among Korean patients with ischemic stroke[J].BMC Neurol，2008.doi:10.1186/1471-2377-8-31.

[5]Lee SJ，Kim JS，Chung SW，et al.White matter hyperintensities(WMH) are associated with intracranial atherosclerosis rather than extracranial atherosclerosis[J].Arch Gerontol Geriatr，2011，53(2)：129-132.

[6]段作伟，李华，孙文，等.老年脑白质疏松与脑血管狭窄相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16(1)：46-49.

[7]Masawa N，Yoshida Y，Yamada T，et al.Morphometry of structural preservation of tunica media in aged and hypertensive human intracerebral arteries[J].Stroke，1994，25(1)：122-127.

[8]Wiszniewska M，Devuyst G，Bogousslavsky J，et al.What is the significance of leukoaraiosis in patients with acute ischemic stroke?[J].Arch Neurol，2000，57(7)：967-973.

[9]Fazekas F，Niederkorn K，Schmidt R，et al.White matter signal abnormalities in normal individuals：correlation with carotid ultrasonography，cerebral blood flow measurements，and cerebrovascular risk factors[J].Stroke，1988，19(10)：1285-1288.

[10]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中国全科医学，2011，14(35)：4013-4017.

[11]Fazekas F，Chawluk JB，Alavi A，et al.MR signal abnormalities at 1.5 T in Alzheimer′s dementia and normal aging[J].AJR Am J Roentgenol，1987，149(2)：351-356.

[12]Fazekas F，Schmidt R，Kleinert R，et al.The spectrum of age-associated brain abnormalities：their measurement and histopathological correlates[J].J Neural Transm Suppl，1998，53：31-39.

[13]American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force， American Stroke Association，American Association of Neuroscience Nurses，et al.2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease：executive summary[J].J Neurointerv Surg，2011，3(2)：100-130.

[14]Samuels OB，Joseph GJ，Lynn MJ，et al.A standardized method for measuring intracranial arterial stenosis[J].AJNR Am J Neuroradiol，2000，21(4)：643-646.

[15]Patankar T，Widjaja E，Chant H，et al.Relationship of deep white matter hyperintensities and cerebral blood flow in severe carotid artery stenosis[J].Eur J Neurol，2006，13(1)：10-16.

[16]Markus HS，Lythgoe DJ，Ostegaard L，et al.Reduced cerebral blood flow in white matter in ischaemic leukoaraiosis demonstrated using quantitative exogenous contrast based perfusion MRI[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2000，69(1)：48-53.

[17]Patankar T，Widjaja E，Chant H，et al.Relationship of deep white matter hyperintensities and cerebral blood flow in severe carotid artery stenosis[J].Eur J Neurol，2006，13(1)：10-16.

[18]Chuang YM，Huang KL，Chang YJ，et al.Immediate regression of leukoaraiosis after carotid artery revascularization[J].Cerebrovasc Dis，2011，32(5)：439-446.

[19]王国艳，郭洪志，屈传强.脑白质疏松症的血流动力学及局部脑血流变化的研究[J].临床神经病学杂志，2004，17(2)：92-94.

[20]Lee SJ，Kim JS，Chung SW，et al.White matter hyperintensities(WMH) are associated with intracranial atherosclerosis rather than extracranial atherosclerosis[J].2011，53(2)：e129-e132.

[21]Leblanc R，Yamamoto YL，Tyler JL，et al.Borderzone ischemia[J].Ann Neurol，1987，22(6)：707-713.

[22]De Reuck J.The human periventricular arterial blood supply and the anatomy of cerebral infarctions[J].Eur Neurol，1971，5(6)：321-334.

[23]Basile AM，Pantoni L，Pracucci G，et al.Age，hypertension，and lacunar stroke are the major determinants of the severity of age-related white matter changes.The LADIS(Leukoaraiosis and Disability in the Elderly) Study[J].Cerebrovasc Dis，2006，21(5/6)：315-322.

[24]Auriel E，Bornstein NM，Berenyi E，et al.Clinical，radiological and pathological correlates of leukoaraiosis[J].Acta Neurol Scand，2011，123(1):41-47.

[25]Longstreth WJ，Arnold AM，Beauchamp NJ，et al.Incidence，manifestations，and predictors of worsening white matter on serial cranial magnetic resonance imaging in the elderly：the Cardiovascular Health Study[J].Stroke，2005，36(1)：56-61.

[26]Park K，Yasuda N，Toyonaga S，et al.Significant association between leukoaraiosis and metabolic syndrome in healthy subjects[J].Neurology，2007，69(10)：974-978.

[27]Ikram MA，Vernooij MW， Hofman A，et al.Kidney function is related to cerebral small vessel disease[J].Stroke，2008，39(1)：55-61.

[28]Takahashi W，Tsukamoto Y，Takizawa S，et al.Relationship between chronic kidney disease and white matter hyperintensities on magnetic resonance imaging[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(1)：18-23.

(本文编辑：谢武英)

Risk Factors of Moderate or Severe Leukoaraiosis in Different Lesion Locations

CHENChun，YAOMao-yuan.People′sHospitalofHongzeCounty，Huaian223100，China

Objective To investigate the risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations，to improve the awareness of clinicians.Methods A total of 195 patients with transient ischemic attack or cerebral infarction were selected in the People′s Hospital of Hongze County from April 2012 to March 2014，and their clinical data and brain MRI findings were retrospectively analyzed，Fazekas score was used to judge the severity of periventricular leukoaraiosis and centrumsemioval leukoaraiosis，multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations.Results Out of the 195 patients，78 cases occurred mild periventricular leukoaraiosis or were without periventricular leukoaraiosis(served as A group)，117 cases occurred moderate or severe periventricular leukoaraiosis(served as B group)；43 cases occurred mild centrumsemioval leukoaraiosis or were without centrumsemioval leukoaraiosis(served as C group)，152 cases occurred moderate or severe centrumsemioval leukoaraiosis(served as D group).There were statistically significant differences of age，incidence of hypertension，positive rate of stroke history，extracranial vascular stenosis rate，urea nitrogen and creatinine between groups A and B(P<0.05)；and so were age，incidence of hypertension，positive rate of stroke history，extracranial vascular stenosis rate and urea nitrogen between groups C and D(P<0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that，advanced age，hypertension，extracranial vascular stenosis were risk factors of moderate or severe periventricular leukoaraiosis(P<0.05)，while advanced age，hypertension，positive stroke history were risk factors of moderate or severe centrumsemioval leukoaraiosis(P<0.05).Conclusion The risk factors of moderate or severe periventricular leukoaraiosis and centrumsemioval leukoaraiosis are different，advanced age，hypertension are the main risk factors of leukoaraiosis，while extracranial vascular stenosis mainly affects periventricular leukoaraiosis.

Leukoaraiosis；Risk factors；Lateral ventricles；Centrum semiovale；Extracranial vascular stenosis

223100江苏省淮安市洪泽县人民医院神经内科(陈春)；淮安市第一人民医院神经内科(姚茂元)

姚茂元，223001江苏省淮安市第一人民医院神经内科；E-mail：yaomaoyuan345@163.com

R 364

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.005

2015-03-12；

2015-05-13)

陈春，姚茂元.不同位置中重度脑白质疏松的危险因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：017-021.[www.syxnf.net]

Chen C，Yao MY.Risk factors of moderate or severe leukoaraiosis in different lesion locations[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：017-021.