高强度聚焦超声对胰腺癌疼痛止痛机制的研究进展

王 宁综述，邹建中审校

（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地—重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

高强度聚焦超声对胰腺癌疼痛止痛机制的研究进展

王 宁综述，邹建中审校

（重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地—重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016）

胰腺肿瘤； 疼痛； 镇痛； 高强度聚焦超声； 综述

胰腺癌是常见的消化系恶性肿瘤之一，其发病率占恶性肿瘤的1％～2％，并呈逐年上升趋势，超过80％的患者确诊为胰腺癌时已处于癌症晚期，无法行手术切除治疗[1]。大多数患者以剧烈腹痛为首发症状，生活质量非常低。因此，为提高患者的生活质量，控制疼痛对患者来说尤为重要，而对胰腺癌疼痛发生机制的研究及治疗更是重中之重[2]。目前胰腺癌疼痛的发生机制尚没有明确的定论，多认为其引起疼痛的原因主要为神经源性及梗阻源性，以神经源性为主，主要表现为胰腺内外神经周围癌细胞浸润（PNI）[3]。目前临床上常用的控制胰腺癌疼痛的方法有药物镇痛疗法、神经阻滞治疗、高强度聚焦超声（HIFU）、放化疗、外科治疗等。HIFU作为一种新型的局部治疗手段，已成为治疗中晚期胰腺癌的重要手段之一[4-6]。现将HIFU对胰腺癌疼痛的止痛机制研究进行综述。

1 HIFU治疗

HIFU是一种无创性肿瘤治疗方法，其利用超声或者MRI实时监控将超声波聚焦于肿瘤靶区组织内，利用超声波的热效应及空化效应使靶区内组织产生凝固性坏死，而且不会对周围组织产生伤害[7]。HIFU在胰腺癌的应用已超过10年，大量临床观察证实，HIFU对中晚期胰腺癌的治疗是安全有效的[6-7]。HIFU治疗后，胰腺癌患者大多数能够有效缓解疼痛。HIFU是如何作用于癌细胞从而达到缓解疼痛的目的，近年来已有学者对HIFU缓解胰腺癌疼痛的可能止痛机制进行的相关研究。

1.1 HIFU使肿瘤组织产生凝固性坏死，减轻癌细胞对神经的浸润

1.1.1 HIFU破坏肿瘤细胞，延缓肿瘤进展 基础研究及临床实践表明，HIFU辐照肿瘤病灶后，癌细胞出现核固缩，电镜下观察癌细胞完全表现出坏死的征象[8]。推测HIFU对肿瘤组织的破坏作用在一定程度上减轻了癌细胞对周围神经组织的浸润。而大量临床实践发现，HIFU治疗胰腺癌后，肿瘤大小虽不能立即缩小，但使肿瘤病灶内血供减少[9]。由此认为，HIFU治疗胰腺癌后可延缓肿瘤生长，达到减轻疼痛的目的。

1.1.2 HIFU热消融癌细胞，减少神经生长因子（NGF）的分泌 研究发现，NGF与酪氨酸激酶（TrkA）的相互作用可为神经细胞轴突的生长提供适宜的微环境和化学趋化势能，促进神经轴突向肿瘤方向生长[10-11]。急性胰腺炎时NGF增高，加强了外周神经的敏感性，导致疼痛的产生和痛觉过敏。有研究指出，NGF是疼痛神经递质P物质与钙基因相关肽（CGRP）的调节因子[12]。花柱明等[13]采用免疫组织化学法对胰腺肿瘤组织进行研究发现，癌细胞细胞质内NGF呈强染色，胰腺外周神经中TrkA强表达。由此推论，HIFU破坏癌细胞后，使癌细胞变性坏死，胞浆内NGF减少，减少NGF与TrkA的作用，一方面可阻止神经纤维的新生与坏死，另一方面可减少疼痛神经递质的释放，从而减轻疼痛。

1.2 HIFU的神经阻滞作用 胰腺癌侵犯腹腔神经丛，出现持续的上腹部疼痛，应用HIFU辐照腹腔神经丛，可阻滞其疼痛传导通路。研究发现，HIFU对神经的电生理功能及微观特征均可产生效应，且与HIFU的投放剂量有关，HIFU对神经的效应包括从神经的局部传导阻滞到完全阻滞、从可逆性的神经阻滞到不可逆性的轴突变性[14-15]。

1.2.1 HIFU对神经电生理的影响 早在20世纪60年代，Takagi等利用HIFU对牛蛙坐骨神经进行辐照，结果发现，高剂量的HIFU可抑制神经的动作电位，而低剂量的HIFU对神经动作电位无明显影响。魏安宁等[14]应用HIFU辐照兔坐骨神经后，观察胫神经及腓浅神经的神经冲动情况，发现随着辐照时间的延长，神经动作电位下降的幅度也加大，而在相同HIFU剂量下，感觉神经的阻滞程度较运动神经大。Colucci等[15]分别用0.661 MHz和1.986MHz的HIFU剂量辐照牛蛙坐骨神经后，发现在不同的HIFU剂量下，神经动作电位在可完全恢复到完全不能恢复之间改变，与HIFU剂量呈正相关。上述研究证实，HIFU可阻滞神经，而且对感觉神经的阻滞程度较大，若达到一定的辐照时间与辐照剂量，可完全阻滞感觉信号的传导。

1.2.2 HIFU对神经的组织学影响 汪芳等[16]用HIFU对家犬股神经进行靶向性损伤实验，发现靶区神经束高度水肿，细胞质内出现嗜伊红颗粒状物质，细胞轴突出现黏液性坏死。Foley等[17]以不同剂量、相同辐照时间的HIFU辐照兔坐骨神经，发现经大剂量HlFU辐照后，光镜下可观察到神经结构紊乱、髓鞘断裂堆积成团，并出现未被染色的空洞，进一步证明了一定剂量的HIFU对神经结构的破坏作用。但以上研究均是在较小动物模型上进行，为进一步模拟HIFU对人类神经的作用，Gulati等[18]使用猪模型进行肋间神经的HIFU辐照，利用不同声功率（35、60、90、115W）的HIFU剂量分别辐照4条肋间神经，病理结果显示前两组神经完好无损，第3组神经出现坏死充血和基质透明样变化，第4组神经坏死充血，充分说明随着HIFU辐照功率的增大，猪肋间神经可完全坏死。

因此，HIFU治疗胰腺癌的同时辐射腹腔神经丛，除能控制肿瘤的生长外，还有可能完全阻断神经电生理的传导。当神经轴突遭到破坏后，神经的营养物质及信息传递也受到阻滞，疼痛刺激传入大脑中枢被阻断，起到阻滞神经的作用，从而达到止痛的效果。

1.3 HIFU可破坏微小血管，减少其对神经元的刺激基础研究证明，肿瘤生长时常伴有新生毛细血管床的形成，新生毛细血管床内含有大量新生毛细血管和大量感觉及交感神经纤维，在对其他疾病的研究中发现，血管与神经以相似的信号进行分化、生长和趋化，大量新生血管在局部组织产生的张力和缺氧状态下能够刺激新生的神经，造成持续的疼痛与刺激[19]。研究证实，HIFU可以破坏治疗靶区内的小血管和毛细血管，使靶区内毛细血管网大量破坏。有研究利用VX2兔肝肿瘤模型研究HIFU对肿瘤营养血管的破坏作用，发现HIFU治疗肿瘤后使肿瘤营养血管发生凝固性坏死，电镜下观察到肿瘤微血管结构完全破坏[20-21]。李秋洋等[22]通过研究HIFU对兔肝肿瘤微血管密度（MVD）及血管内皮生长因子（VEGF）的作用，用免疫组织化学法测量HIFU作用前后肿瘤组织的MVD及VEGF表达，结果显示，HIFU辐照前，兔肝内移植肿瘤中VEGF高表达，MVD明显高于癌旁组织，而HIFU辐照后，肿瘤组织MVD及VEGF表达均较辐照前明显下降，间接地证明了HIFU对肿瘤微小血管的破坏作用。表明HIFU能破坏肿瘤营养血管，减少新生毛细血管对神经元的持续刺激，间接地起到止痛作用。

病理性疼痛的发生与TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子相关。尽管周强等[23]对乳腺癌的研究发现，HIFU能使表达IL-6的癌细胞、单核/巨噬细胞产生IL-1R拮抗物及可溶性肿瘤坏死因子受体（TNFR）减少，但HIFU作用于胰腺癌细胞后，是否能使炎症细胞因子或相关因子表达的癌细胞减少，从而减轻疼痛仍需进一步探讨。虽然有研究发现胰腺癌患者经HIFU治疗后，CD4+T细胞百分数明显升高，CD4+/CD8+比值升高，患者自体细胞免疫调节网络出现增强优势，使机体免疫处于正向调节状态，可缓解疼痛[24]，但是机体免疫提高后如何使疼痛缓解，仍需大量的基础研究及临床实践进一步探讨及证实。

2 缓解胰腺癌疼痛的其他方法

2.1 药物治疗 阿片类药物是首选，若遵循世界卫生组织“癌痛三阶梯治疗”原则，系统化及规范化用药，90％以上的癌痛患者能得到良好控制，但阿片类药物不良反应大，长期使用可出现耐药性、成瘾性及药效降低[25]。合理使用抗癌药物也可在一定程度上达到缓解癌痛的作用，靶向抗癌药物联合治疗癌痛是一种新提出的止痛方式，但目前该治疗方法仍处于临床试验期，且药物靶点、疗效和预后相关的生物标志物等的寻找均是亟待解决的难题[26]。

2.2 腹腔神经丛阻滞治疗（NCPB） 近年来，在中晚期上腹部癌痛的治疗中，NCPB得到普遍应用。临床上常选用内镜引导下腹腔神经丛阻滞术（EUS-CPN），其对胰腺癌疼痛缓解的有效率达72.54％[27]。传统超声内镜引导下腹腔神经丛（节）阻滞术（EUS-CPN）技术根据腹腔干根部与腹主动脉定位指引穿刺，自2006年Levy首次提出神经节可视并有特征性超声影像后，推荐直接阻滞可见神经节[28-29]。但临床上因肿瘤浸润导致局部结构紊乱，部分患者无法获得神经节影像，使该技术的可操作性受到一定限制。关于阻滞剂，目前常用的是无水乙醇。有学者根据动物实验及临床研究报道，苯酚、125I等比无水乙醇对腹腔神经丛的作用更为明显，未来或许可以代替无水乙醇。值得注意的是，EUS-CPN虽然能够减轻癌痛，但不能完全消除疼痛，大多数患者仍需结合药物治疗。

2.3 化疗 化疗是治疗恶性肿瘤的常用治疗方法，大量临床实践表明，化疗可在一定程度上缓解中晚期胰腺癌患者的疼痛，提高患者临床受益率[30]。目前胰腺癌常用的化疗药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶及卡培他滨等。吉西他滨是中晚期胰腺癌化疗的一线药物，在胰腺癌的化疗中，吉西他滨的常用剂量通常是1 000mg/m2，静脉滴注30min，每周1次，连用7周，休息1周，然后每周1次，连用3～4周重复[31]。研究证明，吉西他滨与其他化疗药物联合使用的效果较单用药物效果佳[32]。任磊等[33]对45例晚期胰腺癌患者采用吉西他滨联合奥沙利铂方案化疗，患者临床受益率可达33.3％。但是，由于肿瘤的多药耐药现象的存在，单纯化疗不但效果不明显，而且不良反应极大，如骨髓抑制、消化道反应、皮肤反应等，许多患者难以耐受，从而导致在延长患者生存期、提高患者生活质量及改善癌痛方面，化疗药物的作用有限。而对胰腺癌患者来说，单纯化疗疗效并不显著，常需与其他方法联合治疗。

2.4 三维适形调强放疗 该技术定位精确，能使靶区内肿瘤组织得到高剂量照射，并能最大限度地保护靶区周围正常组织，已成为晚期胰腺癌治疗的手段之一。据文献报道，胰腺癌术中放疗可达到较满意的止痛效果，韩守云等[34]对35例晚期胰腺癌患者进行三维适形放疗，采用单次照射剂量4～5Gy，隔天1次，总剂量45～50Gy，发现患者疼痛缓解总有效率达91.4％。但放疗也有其亟待解决的难题，如照射剂量及分割问题等。

3 展 望

胰腺癌疼痛的机制具有多源性，目前临床上的治疗方法均不能针对其多种机制对症处理，所取得的成效尚不满意。HIFU作为一种非侵入性治疗手段，在胰腺癌疼痛的治疗上已取得一定效果，但也有其局限与不足。首先，HIFU对胰腺癌疼痛的止痛机制尚无规范、系统的基础及临床研究，缺乏细胞水平及分子水平方面的研究；同时，HIFU治疗胰腺癌疼痛的治疗参数仍为经验性使用，缺乏进一步的计量学研究；其次，HIFU治疗恶性肿瘤强调超范围、全覆盖式治疗，而胰腺周围组织结构多，从治疗的安全性考虑，HIFU治疗胰腺癌时难以达到超范围或全覆盖，故HIFU仅为胰腺癌治疗的一种姑息性方法，对癌痛的控制疗效相应的就不能保证。为进一步指导胰腺癌疼痛的治疗，HIFU对胰腺癌疼痛的止痛机制仍需进一步研究探讨。相信随着HIFU技术的发展，将会为胰腺癌患者带来福音。

[1]Li J，SaifMW.Role of neoadjuvant therapy inmanagementof pancreatic cancer[J].JOP，2014，15（4）：354-357.

[2]Masuda T，Kuramoto M，Shimada S，etal.Splanchnicectomy for pancreatic cancer pain[J].Biomed Res Int，2014，2014：941726.

[3]BapatAA，Hostetter G，Von HoffDD，etal.Perineural invasion and associated pain in pancreatic cancer[J].NatRev Cancer，2011，11（10）：695-707.

[4]Wang K，Chen Z，Meng Z，etal.Analgesic effectofhigh intensity focused ultrasound in patients with advanced pancreatic cancer[J].Int JHyperthermia，2011，27（2）：101-107.

[5]Zhou Y.High-intensity focused ultrasound treatment for advanced pancreatic cancer[J].GastroenterolResPract，2014，2014：205325.

[6]LiPZ，Zhu SH，HeW，et al.High-intensity focused ultrasound treatment for patients with with unresectable pancreatic cancer[J].Hepatobiliary PancreatDis Int，2012，11（6）：655-660.

[7]Haar GT，Coussios C.High intensity focused ultrasound：physical principleand devices[J].Int JHyperthermia，2007，23（2）：89-104.

[8]牛陵川，邹文兵，张炼，等.高强度聚焦超声消融兔VX2种植性乳腺肿瘤的病理学变化[J].肿瘤，2010，30（2）：105-108.

[9]钟国成，张小玉，桂永忠，等.高强度聚焦超声治疗胰腺癌的免疫效应和影像评估[J].中华消化杂志，2013，33（2）：101-105.

[10]刁冬梅，宋永春，侯妮，等.神经生长因子对不同胰腺癌细胞的刺激作用及其与细胞Trk-A表达的关系[J].南方医科大学学报，2012，32（3）：296-300.

[11]党诚学，刁冬梅.胰腺癌神经浸润相关分子表达及作用的研究进展[J].西安交通大学学报：医学版，2014，35（1）：1-5.

[12]Liu L，Shenoy M，Pasricha PJ.Substance P and calcitonin gene related peptidemediate pain in chronic pancreatitis and their expression is driven by nervegrowth factor[J].JOP，2011，12（4）：389-394.

[13]花柱明，李真，罗东兰，等.NGF及其受体TrkA在胰腺癌嗜神经侵袭及疼痛发生的作用[J].中华神经医学杂志，2009，8（4）：407-409.

[14]魏安宁，李信明，陆杰，等.高强度超声对兔外周神经传导速度影响的观察[J].临床超声医学杂志，2004，6（2）：65-68.

[15]ColucciV，Strichartz G，Jolesz F，etal.Focused ultrasound effects on nerve action potential in vitro[J].Ultrasound Med Biol，2009，35（10）：1737-1747. [16]汪芳，石珍，熊礼生，等.高强度聚焦超声对神经靶向损伤的实验研究[J].中国超声医学杂志，2008，24（1）：7-9.

[17]Foley JL，Little JW，Vaezy S.Effectsof high-intensity focused ultrasound on nerve conduction[J].Muscle Nerve，2008，37（2）：241-250.

[18]GulatiA，Loh J，Gutta NB，etal.Noveluse ofnoninvasive high-intensity focused ultrasonography for intercostalnerve neurolysis in a swinemodel [J].Reg Anesth Pain Med，2014，39（1）：26-30.

[19]Bonnet CS，Walsh DA.Osteoarthritis，angiogenesis and inflammation[J]. Rheumatology（Oxford），2005，44（1）：7-16.

[20]张春盈，苏静，刘英杰.高强度超声聚焦对恶性肿瘤血供作用的研究进展[J].中国综合临床，2012，28（11）：1230-1232.

[21]关利铭，王智彪，伍烽，等.高强度超声对兔肝肿瘤微血管损伤作用的病理观察[J].中国物理医学与康复杂志，2006，28（7）：453-455.

[22]李秋洋，周晓东，于铭，等.高强度聚焦超声对兔肝肿瘤微血管密度及血管内皮细胞生长因子的影响[J].中华超声影像学杂志，2009，18（1）：71-74.

[23]周强，伍烽，朱学强，等.高强度聚焦超声治疗对乳腺癌细胞表达IL-6及IL-10的影响[J].肿瘤，2006，26（6）：543-546.

[24]钟国成，张聪，陈健，等.高强度聚焦超声治疗胰腺癌的免疫机制研究[J].中华临床医师杂志：电子版，2012，6（14）：3895-3898.

[25]李小海，董艳娟，李慧莉，等.阿片耐受与慢性癌痛的阿片类药物治疗[J].中国疼痛医学杂志，2012，18（9）：561-565.

[26]陈晓媛，张虹，高晨燕.小分子靶向抗肿瘤药物临床研究策略探讨及案例分析[J].中国新药杂志，2013，22（3）：269-273.

[27]Kaufman M，Singh G，DasS，etal.Efficacyofendoscopic ultrasound-guided celiac plexus block and celiac plexus neurolysis formanaging abdominal pain associated with chronic pancreatitisand pancreatic cancer[J].JClin Gastroenterol，2010，44（2）：127-134.

[28]LevyM，Rajan E，Keeney G，etal.Neuralganglia visualized by endoscopic ultrasound[J].Am JGastroenterol，2006，101（8）：1787-1791.

[29]OnoM，HayashiT，IshiwatariH.Endoscopic ultrasonography-guided trans-Roux limb drainage of pancreatic duct to prevent pancreatitis as a result of percutaneousmetallic stent placement formalignant biliary stric ture[J]. Dig Endosc，2014，26（1）：120-121.

[30]Jin C，Mao A，Chen Y，etal.The study of clinicalvalueof transarterialchemical perfusion as second-line therapy for late stage pancreatic cancer[J]. Zhonghua YiXue Za Zhi，2014，94（23）：1798-1800.

[31]MerlMY，Abdelghany O，Li J，etal.First-line treatment ofmetastatic pancreatic adenocarcinoma：can we do better?Highlights from the"2010 ASCO AnnualMeeting".Chicago，IL，USA.June 4-8，2010[J].JOP，2010，11（4）：317-320.

[32]ReniM，Wan Y，Solem C，et al.Quality-adjusted survivalwith combination nab-paclitaxel+gemcitabine vs gemcitabine alone inmetastatic pancreatic cancer：aQ-TWiSTanalysis[J].JMed Econ，2014，17（5）：338-346.

[33]任磊，赵元鹏，苗淑荣.吉西他滨联合化疗在晚期胰腺癌中的疗效观察[J].中国实用医药，2013，8（12）：140.

[34]韩守云，高扬，吴殿久.三维适形放疗对晚期胰腺癌患者的止痛效果观察[J].临床合理用药杂志，2012，5（31）：38-39.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.01.020

A

1009-5519（2015）01-0054-03

2014-09-29）

国家973项目子课题（2012CB722402）。

王宁（1990-），女，贵州丹寨人，硕士研究生，主要从事高强度聚焦超声的治疗研究；E-mail：981047421@qq.com。

邹建中（E-mail：1109905304@qq.com）。