妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇凝血功能障碍研究进展

李亚欣综述，邵 勇审校

（重庆医科大学附属第一医院产科，重庆400016）

妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇凝血功能障碍研究进展

李亚欣综述，邵 勇审校

（重庆医科大学附属第一医院产科，重庆400016）

胆汁淤积，肝内；妊娠；孕妇；血液凝固障碍；血小板；纤维蛋白原；D-二聚体

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠期特有的并发症，常出现于中晚期，以皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现，血清胆汁酸升高是最主要的特异性实验室指标，还可能出现转氨酶升高、凝血功能异常、脂质代谢异常等情况[1]。ICP可以引起孕妇肝功能异常，患者伴发脂肪痢时致维生素K吸收减少，使凝血功能障碍，导致产后出血风险高，对胎儿危害很大，会导致围生儿病死率升高。ICP的发病原因及机制尚不清楚，可能跟激素水平、遗传和环境等因素有关[2]。

正常凝血功能的维持依赖于凝血/抗凝血、纤溶/抗纤溶、血小板功能和血管内皮细胞功能的相互协调。健康妊娠存在生理性高凝状态，而ICP孕妇妊娠期间因血管内皮细胞、血小板、凝血纤溶系统出现异常，发生病理性高凝，最终可形成血栓导致血栓栓塞[3]，这可能与维生素K、凝血因子的缺乏及高纤维蛋白原血症等因素有关。临床常用的反映凝血功能的指标主要有∶血小板计数（Plt）、D-二聚体（DD）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）浓度等。本文将总结分析ICP孕妇凝血功能障碍方面的研究进展。

1 凝血功能障碍

1.1 血小板 骨髓多能造血干细胞在相关因素作用下分化为巨核细胞，巨核细胞胞质脱落可以产生血小板。有一些指标可以用来反应血小板质量和数量，比如Plt、平均血小板体积（MPV）等。其中MPV在进行血细胞分析中意义重大，既可以用于判断出血倾向及骨髓造血功能的变化，也可以用于帮助诊断某些疾病。MPV在肝脏炎性疾病、纤维化和恶性肿瘤中的变化中已得到相当多的评估，近年来也有报道显示，在ICP患者中也存在MPV变化[4]。

最近，Kebapcilar等[5]研究发现，ICP患者体内血小板功能存在异常，他们将40例ICP孕妇与40例健康妊娠孕妇的血小板相关指标比较发现，ICP孕妇多项指标变化更加明显，差异有统计学意义（P＜0.05），如果血小板被更多地消耗，MPV和血小板分布宽度（PDW）均会更明显地增大。这可能与ICP患者抗心磷脂抗体明显增多有关，后者以血小板和内皮细胞上的心磷脂为靶抗原，形成免疫反应，可以损伤血管内皮，激活血小板并刺激释放血栓素A2，血小板膜上一些促凝物质（如P选择素、血小板膜糖蛋白、GpIIb/IIIa）增加，在血管收缩的情况下使内皮细胞损伤加剧，又使血小板大量地聚集、消耗，而血小板的大量减少又进一步影响凝血功能[6-8]。另外，DeLeon等[9]对319例ICP孕妇进行回顾性研究，发现这319例ICP孕妇中并不存在Plt的减少，但此试验未能监测ICP孕妇的MPV、PDW等参数。血小板活化后体积增大，对于损伤的血管内皮更易黏附，也更易出现血小板聚集，酶促反应也更强，血栓素A2生成更多，出现血栓的可能性更高。所以当Plt无明显异常时，MPV能更早地反映出ICP孕妇的凝血状态。因此，DeLeon等[9]推测监测除Plt外更复杂的凝血指标也许能监测出ICP孕妇凝血功能的改变。

正常情况下，妊娠晚期血液处于高凝状态，有利于产后止血，也是发生凝血功能异常的基础条件。ICP患者呈现凝血酶原酶活性增强、血管内皮损伤、富血小板血栓在小血管内形成等病理状态，这些病理因素均可增加血管阻力，最终可导致血栓形成[10]。MPV增大与血栓形成有密切关系，大的血小板比小的含致密体多，具有更高的功能活性，能迅速聚集，更容易生成血栓[11]，组织型纤维酶原系统随即被激活，纤维蛋白大幅度溶解，血液中出现较高水平的DD（Ross[12]的研究也表明ICP孕妇的MPV与DD水平呈正相关），继续发展可导致出血，严重者可引起弥散性血管内凝血（DIC），甚至导致多脏器功能障碍[5]。

在妊娠晚期，由于ICP患者存在血小板功能异常的原因，测定MPV、PDW等血小板相关指标，有利于更好地观察ICP患者的病情，便于尽早进行合适的临床干预，降低产后出血的发病风险，改善妊娠结局。

1.2 FIB FIB是凝血过程中必不可少的一部分，在血液凝固和血小板聚集中均发挥重要作用。FIB的含量与凝血酶活性有关，FIB含量的增加表明机体处于高凝状态，与血栓、栓塞事件有明确关联[13]。ICP孕妇的血液呈现出高凝、易栓的状态，一旦机体不能耐受这种状态，孕妇在生产时及分娩后机体可能因为组织因子释放的原因导致凝血途径被激活，使机体出现急性出血或者是血栓、栓塞等问题。这导致患者容易出现产后大出血甚至死亡，胎儿及新生儿的死亡风险也随之增高。Lunzer等[14]认为，高纤维蛋白原血症是ICP的危险因子，因FIB与甘胆酸升高程度相关，可以认为不同程度的FIB升高也可直接影响病情严重程度。ICP孕妇的高纤维蛋白原水平能直接使血液高凝，使器官不能得到正常的血液供应，尤其是肝脏、胎盘等妊娠期间代谢活跃的器官和组织会受到更加严重的影响。因此，作者认为，ICP孕妇在妊娠期血液逐渐呈高凝状态，使已经相对血氧供应不足的肝脏负荷进一步增加，刺激FIB合成分泌，形成恶性循环，加重病情。

He等[15]研究ICP胎盘发现，ICP孕妇的胎盘明显不同于健康妊娠胎盘，胎盘在高浓度胆汁酸作用下，细胞凋亡速度加快，氧化应激增加，绒毛血管严重扩张、淤血，绒毛间隙变窄程度大，绒毛大范围组织纤维化，血管闭塞，使胎盘组织处于一种缺血缺氧状态。Geenes等[16]发现，胎盘上存在大量纤维蛋白，可加速血小板聚集，并在凝血过程中持续表达，纤维蛋白α、β、γ链也与急性炎症有关。大量的纤维蛋白使胎盘血液黏滞，大片纤维素沉积，若合并炎性反应及其他应激因素，胎儿将因为缺氧出现胎儿窘迫、宫内死胎或者出现新生儿窒息等严重情况。所以，患者血液FIB水平升高出现时间早，过度增高，对胎盘功能影响极大。

ICP患者存在高纤维蛋白原血症，监测FIB对孕妇血栓形成风险及胎儿结局有重要意义。

1.3 PT及活化部分凝血酶时间（APTT） PT、APTT是目前临床采用的最为普遍的监测出血性疾病的常用参数，在判断出血性疾病时非常重要。PT常用于外源性凝血系统筛选试验；APTT是内源性凝血系统常用的筛选试验[17]。肝脏是凝血因子合成的重要场所，ICP孕妇可能导致肝功能受损，进而导致凝血因子合成障碍，可导致APTT、PT改变，Kebapcilar等[5]研究表明，ICP组孕妇的PT、APTT明显低于健康妊娠组平均水平，但ICP组及健康孕妇组PT、APTT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。DeLeon等[9]对319例ICP孕妇进行研究，结果表明ICP孕妇PT、APTT异常的发生率为0%，尽管其中有13例ICP孕妇肝酶较健康孕妇升高5倍以上，也不存在PT、APTT异常。但Jiang等[18]在早前对100例ICP患者进行研究，得出ICP孕妇PT、APTT异常的发生率极高，推测这可能与当时ICP的诊断标准与现在不同有关。值得注意的是，ICP孕妇常存在引起其他肝脏疾病或是子痫前期的潜在风险[9]。DeLeon等[9]的研究存在局限性，仅观察PT、APTT不能完全代表人体的凝血功能。还有其他更复杂的凝血指标能监测ICP孕妇的凝血功能[19]。且DeLeon等[9]研究纳入的319例ICP孕妇中存在选择偏倚，也并未将ICP孕妇分为重度组和轻度组进行对照研究，轻度ICP孕妇可能不存在肝功能损害，也不引起凝血异常，从而导致结果误差。因凝血功能是一系列调控机制，通过复杂的凝血/抗凝血、纤溶/抗纤溶、血小板功能和血管内皮细胞功能的相互作用，使机体的出/凝血平衡维持在一个稳定状态。但ICP孕妇的血管内皮细胞及肝脏，因血液高凝、高胆汁酸作用而受到损害，根据损害程度及凝血功能的完整性，将决定机体是会重新建立正常的凝血机制还是向DIC发展[20]。因此只监测PT、APTT不能正确地评估ICP孕妇的凝血功能。

1.4 DD 继发性纤溶活性的增强和凝血酶的生成增多同时存在，而DD水平的升高正是反映这种现象的特异性指标，也说明机体双重激活了凝血和纤溶系统，也是可用来帮助判断体内凝血和纤溶状况的指标。DD水平的升高广泛存在于多种疾病状态中，是提高患者病死率及静脉血栓栓塞发生率的独立因素。因此，检测血浆中DD水平有助于血栓性疾病早期诊断和治疗，对诊断DIC更有特异性[21]。ICP孕妇胆汁酸水平增高可刺激血管收缩，使胎盘缺血坏死，损伤血管内皮细胞导致组织凝血活酶大量释放入血，进而导致血管内出现微血栓。为清除子宫螺旋动脉和静脉窦内的微血栓，刺激子宫内膜更新、修复，机体继发性出现纤溶亢进，导致DD水平升高[22]。Kebapcilar等[5]研究发现，高DD水平也与早产及胎儿窘迫有关。DD水平与胆汁酸水平呈正相关，并且高DD水平增加了血栓形成的风险，而血栓栓塞事件可导致胎儿窘迫和不良胎儿结局。研究还发现，DD水平还与彩色多普勒超声检测胎儿脐血流动脉收缩压与舒张压比值相关，与新生儿阿普加评分呈负相关，在40例ICP孕妇中，5 min阿普加评分较低的新生儿其母亲的DD水平显著升高。在ICP组40例孕妇中有27例新生儿1 min阿普加评分低于7分，有4例新生儿1 min阿普加评分低于4分，其阿普加评分低的发生率远大于健康妊娠组。且新生儿1min阿普加评分低于4分的孕妇，其DD的水平显著高于ICP组中的其他孕妇。因此作者认为，DD水平的高低与胎儿结局有关。目前，ICP以胆汁酸升高水平作为诊断及分度的要点，但是胆汁酸的特异性强而敏感性弱，不能有效诊断所有ICP孕妇[23]。高胆汁酸水平能显著提高早产及胎儿窘迫发生的概率，与胎儿不良结局相关。而测定孕妇胆汁酸水平需要较长的时间，较高的医疗水平，较好的医疗条件，不能立即对ICP孕妇做出正确诊断及危险分层[24]，至今为止，仍无判断ICP孕妇预后、预测胎儿窘迫及结局的理想筛选试验。因此根据Kebapcilar等[5]的研究，可以认为DD是一种简单、有效、快速且经济的评估ICP孕妇预后、预测胎儿窘迫及胎儿结局的指标。

因此，ICP孕妇产前测定DD，对临床上预防血栓形成及DIC，预测胎儿窘迫和不良结局可能有一定的指导意义。

2 维生素K对凝血功能的作用

维生素K是合成肝内凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的辅助因子，对机体凝血功能有重要的调控作用，维生素K缺乏时会造成凝血障碍。维生素K是脂溶性维生素，可由肠道细菌合成，但胆盐是其合成的必要原料。ICP孕妇因脂肪吸收不良而不利于维生素K的吸收，且ICP孕妇的肝细胞受损，肝功能异常，肝脏分泌的胆汁中胆盐含量不足，维生素K吸收、合成减少[25]。缺乏维生素K时，孕妇体内凝血因子不能正常合成，血液中凝血因子不足，胎盘剥离面不能有效地快速止血，所以比健康产妇更容易出血。因此为预防产后出血，在治疗中应及时补充维生素K。

3 展 望

ICP导致孕妇凝血功能异常，使栓塞性疾病、产后出血及DIC发生率升高。尽管近年来对ICP的研究取得较大的进展，如用熊去氧胆酸治疗ICP患者，但熊去氧胆酸对改善孕妇瘙痒效果最佳，且只能有限地减少围生期并发症[26]。目前并无坚实的证据能证明熊去氧胆酸能改善围生期结果，以及改善ICP对孕产妇和胎儿健康的持续影响[24]。由于ICP对孕妇及胎儿危害很大，临床又缺乏判断病情和预测胎儿预后的有效指标，针对ICP还需要更进一步的研究，且研究ICP导致孕妇凝血功能障碍、胎儿早产、胎儿窘迫的原因及治疗措施具有重要的临床意义。

[1]Hay JE.Liver disease in pregnancy[J].Hepatology，2008，47（3）∶1067-1076.

[2]Guntupalli SR，Steingrub J.Hepatic disease and pregnancy∶an overview of diagnosis and management[J].Crit Care Med，2005，33（10 Suppl）∶S332-339.

[3]林建华，张建平，贺晶，等.低分子肝素在产科中的应用[J].现代妇产科进展，2007，16（6）∶401-409.

[4]Cho SY，Lee HJ，Park TS.Mean platelet volume in patients with increased γ-glutamyl transferase[J].Platelets，2015，26（3）∶283-284.

[5]Kebapcilar AG，Taner CE，Kebapcilar L，et al.High mean platelet volume，low-grade systemic coagulation，and fibrinolytic activation are associated with pre-term delivery and low APGAR score in intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2010，23（10）∶1205-1210.

[6]Iagoda AV，Gladkikh NN.Thromboxane-prostacyclin balance and platelet aggregability in patients with minor cardiac abnormalities[J].Ter Arkh，2010，82（9）∶49-53.

[7]Shanley DK，Kiely PA，Golla K，et al.Pregnancy-specific glycoproteins bind integrin αIIbβ3 and inhibit the platelet-fibrinogen interaction[J]. PLoS One，2013，8（2）∶e57491.

[8]Gadó K，Domján G.Antiphospholipid syndrome and pregnancy[J].Orv Hetil，2012，153（31）∶1207-1218.

[9]DeLeon A，De Oliveira GS，Kalayil M，et al.The incidence of coagulopathy in pregnant patients with intrahepatic cholestasis∶should we delay or avoid neuraxial analgesia[J].J Clin Anesth，2014，26（8）∶623-627.

[10]Beutel G，Kielstein JT，Ganser A.Thrombotic microangiopathy[J].Internist（Berl），2013，54（9）∶1070-1079.

[11]Gillum RF，Mussolino ME，Madans JH.Counts of neutrophils，lymphocytes，and monocytes，cause-specific mortality and coronary heart disease∶the NHANES-Ⅰepidemiologic follow-up study[J].Ann Epidemiol，2005，15（4）∶266-271.

[12]Ross R.Atherosclerosis--an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）∶115-126.

[13]de Moerloose P，Boehlen F，Neerman-Arbez M.Fibrinogen and the risk of thrombosis[J].Semin Thromb Hemost，2010，36（1）∶7-17.

[14]Lunzer M，Barnes P，Byth K，et al.Serum bile acid concentrations during pregnancy and their relationship to obstetric cholestasis[J].Gastroenterology，1986，91（4）∶825-829.

[15]He P，Wang F，Jiang Y，et al.Placental proteome alterations in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Int J Gynaecol Obstet，2014，126（3）∶256-259.

[16]Geenes VL，Lim YH，Bowman N，et al.A placental phenotype for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Placenta，2011，32（12）∶1026-1032.

[17]Bibiker HI，Awooda HA，Abdalla SE.Prothrombin time，activated partial thromboplastin time and platelets count in pegnant females and postpartum period with deep venous thrombosis[J].Int J Hematol Disorders，2014，1（1）∶41-44.

[18]Jiang ZH，Qiu ZD，Liu WW，et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy and its complications.Analysis of 100 cases in Chongqing area[J].Chin Med J（Engl），1986，99（12）∶957-960.

[19]Solomon C，Collis RE，Collins PW.Haemostatic monitoring during postpartum haemorrhage and implications for management[J].Br J Anaesth，2012，109（6）∶851-863.

[20]Hossain N，Paidas MJ.Disseminated intravascular coagulation[J].Semin Perinatol，2013，37（4）∶257-266.

[21]Halaby R，Popma CJ，Cohen A，et al.D-Dimer elevation and adverse outcomes[J].J Thromb Thrombolysis，2015，39（1）∶55-59.

[22]喻晓洁，吴美芬.妊娠期肝内胆汁淤积症患者凝血功能指标检测及其变化[J].中国乡村医药杂志，2013，20（17）∶60-61.

[23]Glantz A，Marschall HU，Mattsson LA.Intrahepatic cholestasis of pregnancy∶relationships between bile acid levels and fetal complication rates[J].Hepatology，2004，40（2）∶467-474.

[24]Williamson C，Geenes V.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Obstet Gynecol，2014，124（1）∶120-133.

[25]Geenes V，Williamson C.Intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].World J Gastroenterol，2009，15（17）∶2049-2066.

[26]Ghosh S，Chaudhuri S.Intra-hepatic cholestasis of pregnancy∶a comprehensive review[J].Indian J Dermatol，2013，58（4）∶327.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.13.021

：A

：1009-5519（2015）13-1985-03

∶2015-02-13）

∶李亚欣（1990-），女，重庆长寿人，硕士研究生，主要从事妊娠期肝内胆汁淤积症研究；E-mail∶468082567@qq.com。

∶邵勇（E-mail∶cqshaoyong@163.com）。