生活方式与环境因素对女性生育力的影响

郭丽萍综述，钟 影审校

（成都市锦江区妇幼保健院生殖中心，四川610016）

生活方式与环境因素对女性生育力的影响

郭丽萍综述，钟 影审校

（成都市锦江区妇幼保健院生殖中心，四川610016）

生活方式； 营养过剩； 生育力； 女性； 环境因素； 综述

近年来，体外受精（IVF）辅助生殖技术是解决不孕的主要技术手段，但其成功率相对较低。虽然过去30年里，IVF在辅助生殖领域已取得了较大进展，但研究者们一直都在探索独立于女性年龄、移植胚胎质量、配子质量，以及激素刺激反应性之外的其他影响IVF成功率的因素。本文就生活方式和环境因素与卵母细胞和胚胎发育潜力的关联进行综述。

1 生活方式与健康对生育力的影响

影响女性生育系统的因素很多，包括物理的、环境的、行为上的及社会经济方面的因素等。卵母细胞的数量和发育依赖于卵泡的微环境，而女性的健康和生活方式会改变这一环境。当女性处于疾病状态、营养不良、营养过剩或接触有毒物质时，其发生生育问题的风险就会提高。因此，一个高质量卵子的产生和成功的胚胎发育这一生育过程能够被消极因素干扰和打断。

1.1 营养不良 在人类生存过程中，营养是一个非常重要的因素。在食物中摄取必要的能量才能进行DNA的复制和蛋白质的合成。因此，在胚胎种植前和妊娠时期，女性维持一个健康和平衡的饮食是非常重要的。另外，研究已证实，营养不良的妇女月经周期不规则或根本就没有月经周期[1]。营养对月经周期的抑制是可逆的，如女运动员的月经周期在能量消耗降低后或体质量增加后会回归正常[2]。女性微量营养素的摄入，主要是作为甲基化供体的叶酸和维生素B12，其对于DNA和蛋白质的修饰非常重要。这些微量营养素具有持续的作用，有助于降低发育后期神经管畸形的发生率。

1.2 营养过剩及相关因素

1.2.1 肥胖 当身体营养过剩时，生育力会受到负面的影响。肥胖和生育力紧密相关，如不排卵、生育力低下或对辅助生育治疗的反应低下等。通过多种研究检查肥胖妇女卵母细胞和胚胎的质量得出结论，与正常体质量指数的妇女相比，肥胖的妇女虽然其卵母细胞的质量没有受到影响，但胚胎的质量和受精结果显著降低[3]。

1.2.2 多囊卵巢综合征（PCOS） 肥胖会与其他健康问题共同作用，从而导致生育力降低。病态的肥胖常与PCOS相关，由于排卵功能障碍消极地影响了胚胎的质量及妊娠结果，造成相当比例的不孕症，PCOS患者卵母细胞的基因表达谱与正常肥胖患者相比有一定的差异。此外，减数分裂的缺陷或早期胚胎发育缺陷也会减低卵母细胞的发育潜力[4]。微阵列芯片数据显示，在PCOS卵母细胞大量基因的转录丰度已经改变，与正常肥胖的PCOS患者相比，病态肥胖患者的胚胎在第3天具有较高比例的胚胎碎片，而且妊娠率也下降[5]。对于病态肥胖的PCOS患者进行IVF，减肥应是提高成功率和改善胚胎质量最重要的方式。对于肥胖患者，不仅卵母细胞的质量会降低，而且窦卵泡的数量也会降低。

1.2.3 胰岛素抵抗 肥胖患者胰岛素抵抗是另一个对卵母细胞和胚胎发育造成影响的因素。Robker等[6]研究了卵母细胞、胚胎和肥胖的关系，结果表明，妇女的肥胖改变了卵母细胞的发育潜能，影响了早期胚胎的发育；进一步的研究表明，肥胖患者的卵泡环境发生了不利改变，特别是代谢产物、C反应蛋白及雄激素受体水平的升高，与这些患者的生育力低下紧密相关。肥胖的妇女也可以通过适度的减肥、中等强度的锻炼及调控胰岛素水平等来提高其生育力。肥胖也会影响血流，从而影响卵泡的发育结果。卵泡的血流量减小，卵泡的温度和周围组织就会受到不利的影响。此外，低的卵泡血流量和血氧饱和度将会降低卵泡液的黏度，而这种黏度对卵子进入输卵管是非常重要的。

1.2.4 激素异常 胆固醇和其他一些脂质对某些激素的生成是非常重要的，包括性激素。虽然脂肪在这方面致病的证据较少，但也有学者认为，异常高的脂质浓度与卵母细胞的成熟和卵泡环境的质量呈负相关，因为其抑制了生发泡的破裂，从而阻止了卵母细胞的成熟进程。在卵母细胞成熟的早期阶段，高的脂质浓度扮演了能量资源的角色，但在卵母细胞成熟的过程中却降低了。高浓度的脂质体随后抑制了卵母细胞从卵泡的释放[7]。卵母细胞的生长和发育均依赖于卵泡的营养能量。

1.2.5 活性氧自由基（ROS） 最近的研究表明，在妊娠期间或之前太多的营养摄入会通过上调线粒体活性的方式影响早期胚胎的发育[8]。更有趣的是，对于肥胖的女性，其卵母细胞中线粒体的分布会发生明显的变化，而正常女性其线粒体则均一地分布于整个细胞质中。而肥胖女性卵子胞质的外部区域和核的周围可观察到一个密集的线粒体群，这种现象也得到了其他方面研究的支持，该研究认为omega-3多不饱和脂肪酸会对鼠早期的卵母细胞和胚胎的发育产生不利的影响[8-9]。与没有暴露于脂肪酸的鼠卵母细胞相比，那些在妊娠前暴露于高浓度的omega-3多不饱和脂肪酸的卵子会产生高于正常浓度2倍的ROS，而且会使线粒体的分布转移到卵子的皮质区域[9]。ROS已被认为对卵子有毒害作用[10]。与对照组相比，体外暴露于高浓度omega-3多不饱和脂肪酸的鼠卵子，其胚胎更有可能在2细胞阶段发生阻滞或在其他卵裂阶段发生阻滞[9]。在40%的肥胖妇女输卵管中发现胚胎的碎片化现象严重，以至于无法发育到囊胚阶段[8]。总之，高浓度的脂质，作为产妇肥胖或营养过多摄入的结果，与线粒体的改变、过度的氧化还原状态及过氧化相关，最终，这些改变会导致胚胎的种植潜力下降及后续妊娠率降低。

2 环境因素对生育力的影响

2.1 高强度运动 运动具有很多的健康益处，然而慢性高强度训练对6%～79%的女运动员来说已经和慢性生殖异常相关，包括初潮的延迟、原发或继发闭经及月经过少等[11]。这种生殖异常主要是由于女运动员消耗的能量比蓄积的能量多，从而使能量缺乏造成的，其次也可能是由于卵泡发育异常、排卵和黄体功能不全造成，对于成功的妊娠，这些都是必需的。

2.2 吸烟 吸烟会严重影响卵泡及卵母细胞的成熟。香烟及烟草烟雾是由4 000多种化学物质组成，包括有毒物质及致癌物质，烟草烟雾不仅会造成心脏疾病和癌症，也会对女性的生殖系统产生不利影响，包括类固醇生产过程、卵泡生成及排卵等[12]。暴露于烟草烟雾中的卵母细胞其质量、成熟及随后的胚胎质量也会受到不利的影响。烟雾中的尼古丁会改变纺锤体的形成及使卵母细胞阻滞于减数分裂的第Ⅰ期，最终导致染色体的不分离或非整倍体胚胎的比例大大升高。吸烟也会造成卵巢的血供降低，影响卵子发育[12]。烟雾中的化学物质会抑制类固醇激素的产量，降低雌激素的活性，从而降低卵泡中雌二醇的水平，影响卵子的质量及其成熟[3]。

此外，烟雾还会加速卵泡的损耗及减少卵巢的储备，使更年期提前1～4年[12]。吸烟也会降低卵丘卵母细胞复合体的扩张，更易发生卵巢功能早衰。同时，吸烟也会对输卵管和子宫产生不利影响，影响子宫内膜的容受性，增加透明带的厚度及抑制卵泡的生长，改变发育过程中胚胎基因的表达，提高不孕症的危险性[12]。

2.3 环境污染、增塑剂和重金属 女性的配子会受到外源性物质的干扰，从而改变其正常的生长发育过程。环境污染、增塑剂和重金属与女性的生育系统密切相关。不论是直接的职业暴露还是间接的，人们总是被暴露在无处不在的各种各样的环境因子中。该方面的研究进展缓慢，而且数据也不统一。环境因素与生殖之间的关系证据也不多。但现代社会产生的大量环境因子对人类早期卵子和胚胎发育的影响并不会因决定性证据的缺少而被否定。

2.3.1 农药和重金属 农药是被用在农业上用以防治病虫害及野草，从而保护人类不受各种疾病的侵害。杀虫剂及其污染物对女性生殖系统的影响研究较少，但杀虫剂已被证实对女性的生殖系统有害，其干扰了女性调控排卵周期的性激素的分泌[13]。这些化学物质通过干扰激素的合成、释放及储存，转运、清除、受体的识别和结合、甲状腺功能及中枢神经系统功能等能够促进生殖系统健康功能机制中的一种或多种而干扰生殖过程[13]。研究发现，重金属会造成后代低出生体质量的风险、早产及神经管缺陷的发生[14]。

2.3.2 双酚A（BPA）、邻苯二甲酸盐及其他增塑剂

BPA、邻苯二甲酸盐及其他增塑剂作为塑料、塑脂、饮料容器及各种各样消耗产品的添加剂的组成成分是无处不在的。在雌性动物模型上，这种雌激素破坏者的作用已明确[15]。BPA会影响卵子生成早期的减数分裂过程，如染色体复合和联会过程，造成染色体异常的卵子增加[15-16]。在小鼠模型中还会造成子宫内膜异位、平滑肌瘤及非典型性增生[17]。即使是低剂量或短期暴露于BPA中的小鼠卵母细胞其生长和成熟均受到影响，非整倍体的危险性增高[16]。

3 培养液对合子或胚胎完整性的影响

种植前胚胎最易受环境因素的影响，对出生前和出生后的生长发育产生影响。有研究表明，移植体外培养的鼠胚胎与体内胚胎相比其胎儿生长降低[18]。在人类中，与正常妊娠单胎相比，试管婴儿单胎的早产、低出生体质量、围生期死亡数比例均升高[19]。最近有研究表明，体外培养产生的鼠后代其行为会发生改变[20]。与体内相比，体外的培养环境会产生高浓度的氧自由基。在IVF中，高氧浓度会导致基因表达改变，最终损害卵母细胞和胚胎的发育[21]。此外，较体内更多的精子数量和培养时间的延长，会产生太多的活性氧自由基，最终影响胚胎的发育。另一项研究表明，如果鼠胚胎的培养基中缺乏细胞因子，会导致胎儿的生长变缓，出生后却快速生长，造成成年体质量的快速增加和腹部脂肪聚集[22]。这与在妊娠期间营养不良患者后代的发育情形很相似。体外的环境还会影响早期胚胎发育的表观事件，配子生成和早期发育对于获得和维持基因组印迹是决定性的[23]。有研究表明，体外的条件会引起异常的表观修饰，随后会影响基因的表达和胎儿发育[24]。近年来，辅助生殖技术（ART）对种植前胚胎的表观影响越来越引起更多学者的关注，激素刺激、卵母细胞回收、IVF、卵胞浆内单精子注射（ICSI）、配子微操作，种植前遗传学诊断或扫描及卵母细胞的体外成熟都与基因表达模式有牵连或有长期的影响。在对700多个IVF和自然妊娠的孩子的基因进行比较发现，DNA的甲基化呈现显著的差异，环境和IVF本身或许是造成这种改变的原因[25]。

总之，生活方式和环境因素对女性生育力的影响错综复杂，影响女性生殖系统健康的物质种类繁多，生殖系统的感染及疾病都会影响卵母细胞的生产过程及随后胚胎的发育潜力，从而影响人类的生殖繁衍。然而，目前来说这方面的证据还不够充分，具体机制的了解也很有限，许多其他因素对女性生育力的影响还不是很清楚，需要进行进一步的跟踪研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.021

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1009-5519（2015）18-2784-03

2015-03-12

2015-06-25）

郭丽萍（1980-），女，四川成都人，主治医师，主要从事妇产科学与生殖医学临床工作；E-mail：guolipingbb@163.com。

钟影（E-mail：357534310@qq.com）。