儿童EB病毒感染相关重症疾病的临床分析

唐云章，张银美

（南京医科大学第一附属医院儿科，南京210029）

EB病毒（EBV）是一种疱疹科病毒，除了引起传染性单核 细胞增多症外，鼻咽癌、儿童Burkitt淋巴瘤亦与之关系密切，还可引起噬血细胞综合征、慢性活动性EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infec-tion，CAEBV）、川崎病、重症肺炎、坏死性淋巴结炎等，该类疾病病情复杂、进展快、病情重、部分预后凶险，延误诊治病死率高。近年来，发病率呈明显升高趋势，引起临床重视[1]。现将43例EBV感染相关重症疾病患儿进行回顾性分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年6月至2012年5月本科收治EBV感染相关重症疾病患儿43例，其中男26例，女17例，男女比例1.5∶1；＜1岁6例，1～3岁6例，4～7岁14例，8～14岁17例。病程2d至5个月。

1.2 诊断标准 CAEBV、EBV感染相关性噬血细胞综合征（epstein-Barrvirus hemophagocytie lymphohistiocytosis，EBVHLH）、重症肺炎、严重慢性活动性EBV感染（severe CAEBV，SCAEBV）诊断均符合诊断标准[1-4]。

1.3 方法 （1）EBV抗体检测：应用酶联免疫吸附法（ELISA），EBV抗体5项，即抗病毒衣壳抗原（VCA）-IgG、IgM及IgA，早期抗原（EA）-IgG，核抗原（EBNA）-IgG。采用欧蒙实验诊断公司生产的抗EBV抗体血清学检测生物薄片试剂检测，为间接免疫荧光法。（2）EBV-DNA检测：采用PCR检测，荧光半定量法，EBV-DNA＞500拷贝数／mL为阳性。试剂盒为广州中山大学达安基因股份公司生产，仪器采用icycler实时荧光定量PCR仪。

2 结果

2.1 流行特点 EBV感染相关重症疾病可见于小儿各年龄期，其中学龄前期及学龄期儿童更多见，4～14岁共31例，占72.1%。

2.2 临床表现 EBV感染相关重症疾病的首发症状，多以发热为主：（1）发热28例（65.1%），其中高热18例（41.8%），最高41℃，可伴畏寒，热程最长5个月；（2）咳嗽12例（27.9%）；（3）皮疹6例（13.9%）；（4）颈部淋巴结肿大2例（4.7%）；其余为腹痛2例（4.7%）、精神萎靡1例、惊厥1例、精神恍惚1例、颈部歪斜疼痛1例、胸痛1例、血小板升高2例。

2.3 实验室检查 外周血白细胞（1.1～34.1）×109／L，中性粒细胞比例小于50%23例（53.4%）。其中异常淋巴细胞大于0.10的仅6例（13.9%），最高达43%，血小板减少7例，增高2例，最高达1 693×109／L，CRP升高仅5例（11.6%），肝功能异常16例（37.2%），LDH升高大于500IU／L 3例（6.9%），CK-MB增高11例（25.6%）；铁蛋白大于500μg／L 5例，最高达24 700μg／L；43例EBV抗体检测VCA-IgM阳性仅5例（11.6%）；20例EBV-DNA检测者中阳性12例（60.0%）；15例胸部X检查斑片状阴影，纵隔淋巴结肿大4例，B超见腹水及胆囊窝积液各1例；14例骨髓检查中6例见噬血细胞，1例见中毒颗粒，其余无异常发现。

2.4 多器官损害情况 仅损害1个器官者6例，损害2～4个器官者29例，损害大于或等于5个器官者7例。最多见者为呼吸及血液系统、肝脾淋巴结、皮肤等。

2.5 EBV感染相关重症疾病诊断 呼吸道感染最多见22例（51.2%），其中9例为肺炎（5例合并肺炎支原体感染）；其次为血小板减少性紫癜7例（16.2%）；过敏性紫癜5例（11.6%）；川崎病4例（9.3%）；血小板增多症2例（4.7%）；EBV-HLH 4例（9.3%），其中合并朗格汉斯组织细胞增多症及川崎病各1例，1例尸检脑组织见噬血细胞，另2例骨髓见噬血细胞，但未达到诊断标准；SCAEBV、病毒性心肌炎、病毒性脑炎、精神障碍、低分化鳞形细胞癌、溶血性贫血各1例；坏死性淋巴结炎及合并结核性脑膜炎各2例。

2.6 治疗及转归 28例患儿予以更昔洛韦（每次5mg／kg）静脉滴注，每12小时给药1次，连续10～14d，其中16例患儿加用丙种球蛋白400mg·kg-1·d-1静脉滴注3～5d，体温在3 d内降至正常8例，此后肝脾淋巴结缩小，临床症状减轻；11例未用更昔洛韦时体温就下降。EBV-HLH 4例患儿按正规方案治疗，同时予以更昔洛韦治疗，1个月后复查血清EBV-DNA均转阴，但其中1例2个月后复查血清EBV-DNA转为阳性；死亡2例；2例合并结核性脑膜炎转定点医院；4例拒绝更昔洛韦治疗，病情好转出院。

3 讨论

EBV是疱疹病毒科γ亚科中唯一能引起人类感染的淋巴滤泡病毒。人感染EBV后在口咽上皮细胞内复制，然后细胞裂解释放病毒颗粒机体发挥细胞免疫功能清除被感染的细胞。少量EBV潜伏在B淋巴细胞内，随细胞周期的复制而复制，由于特异性的免疫监视作用，对免疫功能正常的个体，EBV并不会大量复制而致病。但细胞免疫功能受损后，EBV复制可加速，除引起传染性单核细胞增多症外，还可致EBV相关重症疾病，如CAEBV、EBV-HLH等[5]。

本资料显示EBV感染相关重症患儿临床表现差异大，少数患儿起病呈暴发性经过，表现为多器官损害，本资料显示1个器官受累者仅6例，多为高热、肝、脾、淋巴结肿大、皮疹、血细胞减少、肝功能损害等多器官损害。实验室检查血浆EBVDNA阳性率为60%（12／20），比例较高，可能与细胞免疫功能受损后，潜伏的EBV重新激活大量复制有关。对缺乏病理标本（无法检测EBER阳性细胞）的HLH患儿，在病因诊断方面EBV-DNA有很大实用价值，有文献报道EBV-DNA还与器官损害程度及疾病种类、疾病的严重度及病死率呈正相关，可用于评估病情及疗效[6]；另外临床可根据EBV不同抗原抗体的出现推断出个体所处的感染时相，VCA-IgM阳性常表示近期感染，如VCA-IgM阴性，VCA-IgG阳性，EBNA-IgG阳性，则表示既往感染。如果VCA-IgM由阴性转为阳性或（和）EAIgG阳性，则表示该个体可能存在病毒的再激活而大量复制。但对原发免疫缺陷或继发性免疫功能受抑制者，抗体的种类和表达水平可能与免疫健全个体不同[1]。几乎所有病例均存在EBV抗体的明显升高，但是重症病例通常缺乏提示病毒活动性复制的抗体。本资料中4例EBV-HLH、2例骨髓见噬血细胞、1例SCAEBV患儿VCA-IgM均阴性，VCA-IgG阳性，EBNA-IgG阳性，2例EA-IgG阳性，其中4例EBV-DNA阳性提示EBV的既往感染及EBV再激活后的大量复制，而该7例患儿与病毒复制有关的VCA-IgM均为阴性，反映既往感染的EBV-IgG为阳性，与文献报道一致，提示患儿可能存在对EBV的免疫应答异常，某些EBV抗体缺如或延迟出现[7]。因此，早期行外周血EBV-DNA和EBV抗体联合检测，对EBV相关重症疾病的诊断及疗效评估具有较强的实用性。而该类患儿血清铁蛋白的水平亦呈现进行性升高，本资料显示明显升高者5例，最高达24 700μg／L，1例11岁女孩，发热持续5个月且EBV-DNA持续阳性高达105，病初予以正规抗病毒治疗，患儿仍出现全身皮疹，肝脾淋巴结肿大，血液系统（二系）、心肌、肝功能严重损害，肺部炎症，铁蛋白明显升高，最终合并弥散性血管内凝血死亡，考虑为SCAEBV，与文献报道一致[8]；而另有部分患儿病情相对较轻，虽有多个器官损害，但临床上呈现自限性过程，铁蛋白小于500μg／L，经过抗病毒及对症治疗后痊愈。其中11例患儿未用更昔洛韦时体温即下降，另4例患儿EBV抗体及EBV-DNA均阳性，拒绝治疗，临床症状好转后出院，其铁蛋白均在正常范围。提示血清铁蛋白明显增高的EBV感染患儿，常为重症病例，由此推测活化的巨噬细胞分泌的铁蛋白不仅可反映疾病的严重程度，同时可作为疗效监测及预后评估的指标之一。

综上所述，EBV相关重症疾病临床表现复杂多样，绝大多数患儿均有长期持续或间断发热，伴有肝功能异常和肝脾淋巴结肿大，特别是SCAEBV伴有多系统严重并发症，治疗困难，预后差，病死率高。所以发热时间长，诊断不明，伴有EBV抗体的特征性改变，且不能用任何最近可能的感染、相关遗传性、免疫性异常来解释时，要考虑EBV感染相关重症疾病，临床医生应引起高度重视，早期进行EBV-DNA、抗体及铁蛋白的检测，可有效减少漏诊误诊，尽早给予治疗减少患儿及家长心理及经济负担，减少死亡率。

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