高原环境血小板的变化及其作用机制探讨

邱义稳，宋 航，赵 婕，杨艳丽，范世伟，江小瑜，钟大平

从医学角度讲， 高原系指海拔3000 m 以上的高地，而5000 m 以上为特高海拔高原。 众所周知，低氧是高原环境中红细胞增多症的重要诱发因素[1]。 然而，作为一种极端的生存环境， 高原环境除了会降低动脉血氧分压导致明显的血流动力学变化外， 对其他系统也会产生重大影响[2]。研究证明，高原环境与视网膜出血[3]、高原肺水肿[4]和高原脑水肿之间有密切关系， 高原低压低氧及脱水可能增加静脉血栓形成的风险[5]。 Anand 等[6]发现，在高原环境中，发生自发性血管栓塞的几率是平原的30 倍。 其他研究也证实， 高原环境与深静脉或动脉血栓形成之间有关[7]。 血小板的活化是血栓形成过程中的重要步骤，因此，探讨高原环境中血小板变化所涉及的机制具有重大意义。 虽然大多数研究认为高原环境缺氧是引起血小板减少症的原因[8]，然而目前关于血小板数目在高原环境中变化并无统一定论[9]，血小板增加、不变、减少均有报道。 本综述旨在提供一个全面系统的分析总结， 以期对临床工作及后续研究提供参考。

1 高原环境与促血小板生成素变化

促血小板生成素（TPO）对巨核细胞发育具有重要作用[10]，它能促使巨核细胞体积增大及数量增加，刺激血小板特异性标记物（CD41 和CD61）的表达，尽管它并不会立即导致血小板从巨核细胞释放，但最终会增加血浆中血小板的浓度。 因此，研究高原环境中TPO 浓度的变化，可为血小板数目变化提供依据。一项涉及玻利维亚空军志愿者的研究表明，在海拔3600 m 处停留48 h 及1 w 后，受试者血小板出现持续而明显的升高， 而血清中TPO 水平则下降，因此认为，高原环境中血小板的生成与TPO 无关。然而，Hartmann 等[11]研究表明，在海拔1000～1800 m 生活1～2 w 受试者中，TPO 水平与血小板数目同步增加， 而且两者之间成正相关。有报道1 例自身免疫性血小板减少症患者，在海拔1800 m 的环境中休假3 w 后，血小板恢复正常，由此推测，高海拔环境会通过TPO 诱导血小板生成增多[12]。 另外，Nakanishi 等将大鼠暴露于模拟5500 m 高原环境的低压舱中， 发现5 d 后其血小板数目明显降低，由此认为，低氧低压为血小板减少的主要原因。他同时发现，TPO mRNA 水平在暴露于低压缺氧环境后的0.5～3 d 减少， 但在第5 d 或7 d 恢复正常。 血小板数目和TPO mRNA 水平的变化并不同步， 从而认为TPO 不是造成低压低氧诱导的血小板减少症的原因。 上述研究结果提示，在海拔3000 m 以下的环境中，TPO 似乎参与了血小板改变的过程，而在3000 m 以上的高原环境中，TPO 的变化与血小板可能并没有直接关系。 因此，TPO 是否参与高海拔环境中血小板数目改变目前仍不清楚，可能与受试者或动物暴露于高海拔环境的速度、高度和停留时间有关。

2 低氧条件下巨核细胞生成

巨核细胞是血小板的前体细胞，其发育、成熟，破裂出核后形成盘状血小板[13]。 在缺氧条件下，对巨核细胞的研究和探索有助于理解高原环境是如何影响血小板的改变。Lebedeva 等[14]研究发现，急性和慢性缺氧对巨核细胞生成的影响不同，前者增加较幼稚血小板的生成，而后者增加成熟血小板的生成，两者均促进巨核细胞的增殖和分化。另一项研究发现，在缺氧状态下，巨核系- 红系祖细胞增加，而粒系- 巨噬系祖细胞下降[15]。 另外两项研究利用从脐带血分离的CD34pos 细胞， 在浓度为0 和20%有氧条件下进行24 h 的体外培养，发现巨核系祖细胞的集落形成未受影响[16-17]。 然而，这并不能说明巨核细胞的生成不受缺氧的影响，因为Saxonhouse 等[17]在1%、5%、20%氧浓度体外培养10～12 d 的共培养实验中发现， 在低氧环境中会致巨核细胞集落形成减少， 表明缺氧对巨核细胞的成熟有间接抑制作用。Bradford[18]认为，短期缺氧造成巨核细胞生成增加，而长期缺氧会使巨核细胞成熟障碍，使巨核细胞数目下降。 总之，上述缺氧的研究也未展现出一致的结果， 可能与受试者或动物暴露于缺氧的时间及浓度有关， 急性缺氧可能会造成巨核细胞的短暂增加及较原始的幼稚血小板的生成， 长期缺氧会造成巨核细胞成熟障碍及成熟血小板的生成。 因此，高原环境对巨核细胞生成的影响需要更多研究工作， 以确认高原低氧环境对巨核细胞生成的影响。

3 红细胞增多与血小板减少

高原环境致红细胞增多已成为大家的共识。有研究认为，红细胞和血小板的前体细胞存在着竞争关系（称为干细胞竞争）。 McDonald 等[19]证实了长时间（超过7 d）大剂量（共80 U）的促红细胞生成素（EPO）会造成红细胞增加及血小板减少。 并且通过体内实验证实，高原环境中存在类似的生化改变和临床数据，得出红系和巨核系有共同的前体细胞的假说[20]。 此外，有人观察到，红细胞增多症的患者或小鼠会出现血小板持续和显著降低。 Kojima[21]也发现，红细胞增多的患者出现周期性血小板减少，可能与造血干细胞池的不稳定有关。Kauppi 等[22]建立了HBB-B2 基因的小鼠模型，也是高水平的EPO 突变模型，并发现了该模型特征性的红细胞增多及血小板减少。 因此，干细胞竞争的理论为在高原环境中血小板改变提供了一个合理的解释，但确切的分子机制仍需要进一步探索。

4 小结

低氧低压的高原环境会引起一系列的病理生理变化，如视网膜出血、肺水肿、血栓栓塞性疾病等，其中红细胞增多最为普遍。 但该环境下血小板的变化缺乏共识，血小板增高、不变、降低均有报道，且不同研究之间得出的结论差异较大，并且各项研究均缺乏深入的机制探讨，因此，很难说上述提及的某一方面是高原环境中血小板改变的关键因素。因为高原环境下机体的适应性反应是一个相当复杂的过程[23]，上述提及的各个因素都参与了血小板变化的调节。 值得一提的是，有研究者将缺氧分为短期和长期的高原缺氧[18]，对大鼠[24]、小鼠[25]以及兔[26]进行了研究，发现短期缺氧引起血小板增多，长期缺氧造成血小板降低。 该研究结果在一定程度上解释了各研究结论不同的原因，即不同研究之间所涉及的缺氧时间可能存在较大差异，导致最终结果不同。当然，也不排除其他原因的存在。值得注意的是， 有研究者根据高原环境中TPO 和血小板数目的非平行关系，得出血小板减少不受TPO 影响的结论似乎欠妥，因为在Kaushansky[10]的综述中提到，血小板减少症可以出现在TPO mRNA 水平正常的动物中， 而且血小板本身就可以负反馈调节TPO， 这意味着在TPO 和血小板生成之间存在复杂的相互调节关系，Kuter 等[27]证实了两者存在着广泛的动态调节。此外，在人类和某些动物中，TPO 不能立即增加血小板的生成，要在第3～5 d 后才能使血小板增加。 因此，TPO 和血小板的不平行变化不能排除前者对后者改变的作用及影响。

总之， 高原环境中血小板数目变化情况仍存在争议，由于高原环境中影响血小板生成的因素众多，包括机体进入高原环境的速度、高度、停留时间和是否世居者等。 因此，不难理解各项研究结果之间存在的巨大差异。 另一方面，高原环境血小板生成的调控是一个极其复杂的、动态的过程，今后的研究应区别机体的急性反应与慢性适应性习服情况的不同。

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