阿司匹林与急性肺损伤

张 虹 综述，周发春 审校

(1.重庆市开县人民医院重症医学科 405400；2.重庆医科大学附属第一医院重症医学科 400016)

·综 述·

阿司匹林与急性肺损伤

张 虹1综述，周发春2审校

(1.重庆市开县人民医院重症医学科 405400；2.重庆医科大学附属第一医院重症医学科 400016)

阿司匹林；呼吸窘迫综合征，成人；血栓素A2

急性肺损伤是一个严重威胁人类健康的危重症，其病因复杂，治疗手段有限，仅保护性机械通气[1]和限制性液体管理[2]，其患病率和病死率仍居高不下[3-5]。除此之外，其高昂的医疗费用及目前相关治疗对患者后期肺功能的影响，都严重威胁患者的生存质量及心理预后。因此寻找能够有效预防高危患者发生急性肺损伤的方法仍是目前的重要课题之一。

急性肺损伤的病理生理特点即：富含蛋白液体肺内聚集、促炎症介质广泛释放、炎症细胞肺实质及肺泡内浸润；肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞受损[6]。临床表现为非心源性肺水肿、肺顺应性降低，以及肺组织气体交换障碍。近年来越来越多的研究发现血小板在急性肺损伤的发生，发展及愈合过程中起着重要作用。而抑制血小板的相关功能则有可能成为预防或治疗急性肺损伤的药物靶点[7]。其中阿司匹林对急性肺损伤可能具有预防、保护、促进预后等作用，有可能成为预防急性肺损伤发生的药物之一。其具体机制可能与血小板在急性肺损伤中的各种调节机制有关，如抑制炎症细胞中特别是血小板中血栓素A2、P-选择素、血小板趋化因子(CCL)5、CXCL4等的释放；促进15-差向异构体-脂氧素A4、脂氧素A4等脂氧素类物质的释放。因此该综述主要概述阿司匹林的临床前研究证据及最新临床研究结果。

1 阿司匹林在急性肺损伤中的保护作用机制

1.1 阿司匹林与血栓素A2 血栓素A2是一个在急性肺损伤中具有重要调节作用的促炎症因子，主要由中性粒细胞、血小板相互作用而分泌，作用于血管内皮细胞诱导内皮细胞黏附因子的表达，以及肌动蛋白的聚集和收缩[8]。有研究[9-10]在油酸诱导的急性肺损伤豚鼠模型中，发现血浆中血栓素B2(即血栓素A2稳定代谢物)升高，其升高的时间趋势与血氧分压降低呈正相关；同时当给予血栓素A2合成酶抑制剂奥扎格雷，则血浆中血栓素B2水平显著降低，氧和改善，肺泡灌洗液中蛋白、巨噬细胞、中性粒细胞含量降低，肺组织中单核细胞趋化因子蛋白-1、IL-8 mRNA的表达下调。因此抑制血栓素A2的表达对急性肺损伤具有保护作用。研究发现阿司匹林具有抑制血小板产生血栓素A2的功能，在LPS和MHC I mAb 2次打击诱导的输血相关急性肺损伤小鼠模型中，Looney等[11]研究发现，阿司匹林预处理的小鼠肺组织中血小板的聚集减少、肺损伤程度降低、氧和改善、病死率显著降低，其机制可能是通过抑制环氧合酶活性降低血浆中血栓素B2的水平。

1.2 阿司匹林与P-选择素 急性肺损伤时，血浆中可溶性P-选择素水平显著上调[12]。它具有促进血小板同肺内毛细血管内皮细胞相互黏附，以及血小板自身活化等作用[13]。脓毒症时，在活体显微镜下观察发现，血小板沿着肺内毛细胞内皮细胞滚动并紧紧黏附于内皮细胞上，当血小板与内皮细胞紧密黏附后，通过G-蛋白耦联受体[14]、相关整合外信号[15]，使血小板活化进而释放各种趋化因子、脂类调节因子，促进中性粒细胞、血小板肺内聚集黏附，同时也促进血管内皮细胞进一步释放促炎症因子，该过程成为“二次捕获”，进一步加重肺毛细血管通透性，促进液体、炎症细胞等肺内聚集，加重肺损伤程度；当通过基因敲除技术[16]或抗P-选择素抗体[17]治疗急性肺损伤小鼠时，发现肺内中性粒细胞聚集减少、肺组织的损伤程度减轻、存活率增加。国内学者研究发现，LPS诱导的急性肺损伤模型中，阿司匹林预处理组，其肺组织中P-选择素的表达显著降低，肺组织病理改变减轻，肺内中性粒细胞、血小板聚集显著减少[18]，其可能机制是阿司匹林通过直接抑制核因子-κB(NF-κB)活性而下调P-选择素的表达。

1.3 阿司匹林与15-差向异构体-脂氧素A4、脂氧素A4 研究发现，15-差向异构体-脂氧素A4、脂氧素A4具有抗炎作用[19-20]。主要表现为抑制炎症因子及趋化因子的表达，抑制中性粒细胞活化及其跨血管内皮细胞运动，促进中性粒细胞凋亡，以及增强肺泡巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞，抑制血管内皮细胞通透性增加及促炎症因子IL-6的表达等。急性肺损伤时，无论是直接给予15-差向异构体-脂氧素A4[19]或15-差向异构体-脂氧素A4类似物[21]、脂氧素A4[22]治疗，均发现肺损伤缓解，肺内液体、中性粒细胞聚集减少，其可能机制是通过活化p38 MAPK和Nrf2/ARE复合物促进肺组织中血红素加氧酶-1的表达而发挥抗炎作用。此外，在LPS诱导的急性肺损伤兔模型中，脂氧素A4还可以通过增强PI3K/Akt信号途径上调肺泡上皮CFTR蛋白的表达，促进肺泡液体清除，从而提高存活率[23-24]。阿司匹林可通过Ser530位点的乙酰化作用促进抗炎症脂质分子15-差向异构体-脂氧素A4、脂氧素A4的表达[19，23，25-26]。但阿司匹林是否具有直接调节血红素加氧酶-1、囊性纤维化跨膜传导调节因子以及ENaC等相关蛋白的表达尚不清楚。因此，阿司匹林不仅通过调节血小板数量、功能，也可以直接或间接调节其他炎症细胞如中性粒细胞以及毛细血管内皮细胞的相关功能，从而可能在急性肺损伤的预防中起着重要作用。

2 阿司匹林在急性肺损伤中的运用

2.1 阿司匹林在急性肺损伤中的临床前实验研究 Sakamaki等[12]在LPS和MHC I mAb 2次打击诱导的输血相关急性肺损伤小鼠模型中，发现阿司匹林治疗组肺内血小板聚集、肺损伤程度显著减轻，小鼠存活率更高。然而，Chelucci等[27]却发现在OA诱导的急性肺损伤绵羊模型中，造模前30 min给予阿司匹林(10 mg/kg静脉注射)治疗，阿司匹林仅仅能改善肺损伤早期肺血管、支气管痉挛及肺气体交换不足，但对于急性肺损伤后期，不但没有任何改善作用反而进一步加重肺血管内皮细胞损害、促进各种细胞及富含蛋白液体肺泡内聚集、加重肺换气不足，影响血流动力学稳定及氧分压。提示预防性地给予高危患者适当阿司匹林，可能会改善急性肺损伤早期氧和不足。对于已经确诊的急性肺损伤患者，阿司匹林治疗能否改善预后，目前尚无相关研究证实。

2.2 阿司匹林在急性肺损伤中的临床运用 2011年Erlich等[28]进行了一项临床研究，探讨危重病患者中院前抗血小板治疗是否影响急性肺损伤的发生、发展及预后。该研究共纳入161例患者，其中49.0%的患者在入院前进行抗血小板治疗，并且接受院前抗血小板治疗的患者中只有21.0%的患者发生急性肺损伤；即院前抗血小板治疗能有效降低高危患者中急性肺损伤的发生率；因此为临床提供了一个预防患者发生急性肺损伤的方法。为了明确抗血小板治疗药物阿司匹林在急性肺损伤中的作用，该团队进一步实施了一项包括美国20家医院和2家土耳其医院的国际多中心前瞻性队列研究[29]。该研究总共纳入22家医院3 855例高危患者，进行了为期6个月的观察；其中25.3%的高危患者院前服用阿司匹林进行抗血小板治疗，该人群中只有6.2%的患者最终诊断为急性肺损伤。因此，当进行单因素分析时发现进行院前阿司匹林抗血小板治疗能有效降低急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的发生率；不过当进一步进行分层分析后，则发现院前阿司匹林治疗与急性肺损伤的发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)，并且确诊急性肺损伤的患者中，院前阿司匹林治疗并未改善患者住院时间、机械通气时间及病死率。Tuinman等[30]同样证实院前阿司匹林治疗对接受血小板、血浆及红细胞输入而引起的输血相关急性肺损伤的高危患者没有任何的预防作用或降低其发生率。不过上述研究的人群都有一个特点，即年龄较大(>65岁)、基础疾病多(如心血管疾病、慢性肾病及慢性阻塞性肺疾病等)、入院时病情严重程度不一、院前阿司匹林治疗持续时间及剂量不统一等。因此，2012年Kor等[31]再次展开了一项多中心、双盲、随机对照Ⅱ期临床实验，进一步研究阿司匹林对发生急性肺损伤高危因素的患者是否具有保护作用，该研究不仅确定高危患者服用阿司匹林和安慰剂的时间(入院后第1个24 h之内)，还确定其剂量(入院第1天单次负荷剂量325 mg，随后每天口服81 mg/2～7 d，直到出院或死亡)，其观察的结果主要有：(1)入院7 d内患者急性肺损伤发生率；(2)患者肺损伤评分、序贯器官衰竭评分、28 d撤机持续时间、ICU停留时间和总住院时间，以及28 d和出院时患者病死率；(3)监测各种提示急性肺损伤发生及预后的生物学标志物(肺表面活性蛋白D、IL-6、IL-8、蛋白C、细胞黏附分子-1、晚期糖化终产物受体、纤溶酶原激活物抑制物-1、刺激血管性血友病因子)，以及与阿司匹林相关作用的因子，如阿司匹林诱生的脂氧素、血浆血栓素水平，以及中性粒细胞-血小板聚集情况。

3 阿司匹林在急性肺损伤中的运用展望

目前，急性肺损伤治疗手段有限、费用高昂，且无论早期预后还是后期肺功能或生存质量均不理想。因此，寻找能有效预防高危患者如肺炎、脓毒症、创伤、烧伤、胃内容物肺内吸入等急性肺损伤的发生率，是重要的课题之一。无论是临床前实验还是临床试验均显示阿司匹林对急性肺损伤的发生起着良好的预防作用，但仍需要大规模多中心临床试验进行验证。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.036

张虹(1987-)，硕士，主要从事危重症医学方面的研究。

R563

A

1671-8348(2015)26-3701-04

2015-03-10

2015-06-10)