先天性心脏病发育遗传学研究进展

郭 梅 综述，符 州 审校

(1.重庆市合川区人民医院儿科 401520；2.重庆医科大学附属儿童医院 400014)

·综 述·

先天性心脏病发育遗传学研究进展

郭 梅1综述，符 州2△审校

(1.重庆市合川区人民医院儿科 401520；2.重庆医科大学附属儿童医院 400014)

先天性心脏病；发育遗传学；TBX家族；GATA家族

先天性心脏病(简称先心病)为胚胎时期心血管发育异常所致的心脏血管形态、结构和功能的异常。该病发生率呈逐年递增趋势，我国每年新增的先心病患儿占活产婴儿的1%左右，在各种先天畸形中占28%，属于先天畸形类疾病中最为常见的一种[1]。近年来，随着模式动物遗传学相关技术的进一步发展以及在临床上的广泛应用，人们对先天性心脏病的发生和发展过程也有了一定的认识，而且很多患儿经及时手术治疗，生长发育并不会受到太大的影响，也可以和正常人一样生活。本文将就近年来先天性心脏病发育遗传性学研究进展作一综述。

1 心脏发育模式

心脏是胚胎发育过程中最先形成、最先发挥作用的器官，直接影响到人的健康。关于心脏发育模式的研究，是在上个世纪90年代才有了质的突破，近年表观遗传学机制在先心病的发病中也受到广泛关注。

心脏最早起源于中胚层的侧叶，可分为第1心脏区和第2心脏区，第1心脏区主要产生左心室和心房，第2心脏区(又称第2生心区)主要产生右心室、流出道及大动脉根部的平滑肌[2]。第2心脏区的心脏祖细胞来源于胚胎期心血管两极快速分裂的细胞，即生成区，基因的变异及调节分化途径的障碍均可导致第2生心区祖细胞分化障碍，从而引起先心病。具体来讲，在胚胎发育的第13天，心脏原始细胞形成条索状细胞带，在第16天形成原肠胚。转录因子GATA家族参与这一时期的调控[3]。在心脏发育的第23～28天，心脏开始环化，而这一时期，Nkx2家族的正确调控和表达是环化成功的基础。室间隔在第7周形成，与TBX5等因素有关，如果在胚胎时期发育不全，就会造成室间隔缺损，该类问题既可独立存在，又能够与其他畸形并存，这也是先天性心脏病最为常见的一种。在心内膜垫和心脏瓣膜形成的过程中，各信号通路均发挥了重要的作用，此外整个心脏发育过程都受到表观遗传学的影响[4]。

2 与心脏发育相关的转录因子

2.1 TBX家族 TBX家族中的TBX1、TBX3、TBX5和TBX20基因与心脏发育的联系较为密切。研究表明，定位于22q11的TBX1基因，与DiGeorge综合征的发生存在很大的关联，DiGeorge综合征多是由TBX1基因缺失引发的，作为DGS的候选基因，其在神经嵴细胞发育中扮演着重要的角色，直接作用于心脏发育机制，在正常迁移中对调控心脏神经嵴细胞进行调控，而心脏神经嵴细胞参与了主、肺动脉的分隔过程[5]。TBX3基因位于12q24.1，基因全长9.0 kb，至少包含6个外显子。TBX3抑制心肌基因的表达，在心脏传导系统、室间和流出道形成中发挥重要作用。Linden等发现，TBX3基因与室间隔缺损有关[6]。TBX5基因位于12q21.4，它是第1个明确的会导致遗传性CHD的单基因，是Holt-Oram综合征(也称心手综合征)的致病基因[7]。Postma等[8]在1个家系中发现TBX5突变造成某些家庭成员出现轻度肢体和心脏的畸形，而其他受累的但是无心脏畸形的家庭成员出现心房颤动。TBX5基因在心脏发育的早期，特别是左心室和心房的发育中发挥着不可或缺的作用，其结构特征及对心脏发育的作用机制皆为研究的重点，该基因突变导致转录因子的表达出现异常，就会影响到心脏的正常发育。TBX20基因位于7p14～p15，全长22 kb，作为先心病的候选基因，其在心脏发育过程中起到了双重作用，即转录激活和转录抑制作用[9]，TBX20基因一旦突变，很容易导致家族性心脏间隔缺损、心腔发育和瓣膜形成障碍[10-11]。

2.2 GATA家族 GATA家族是一族以含有锌指结构为表现特征的转录因子，在器官形态发生、心血管发育、细胞增殖以及性别分化中发挥着重要的作用，包括GATA-1、2、3、4、5、6等6种亚型，后3种亚型主要起到调节心脏基因表达的作用。GATA-4的调节作用具体现在器官形态发生、心脏发育等方面，既可以促进锌指结构的形成，也会因基因突变引发先心病，该亚型可以同时作用于这些情况[12]。基于8q23.1定位的GATA-4，其表达位置处于内、中胚层起源的组织中，TBX5就是一个比较典型的例子[3]。人体如果缺失GATA-4基因，心脏就会出现分叉，这也是导致胚胎死亡的主要原因之一，如果是早期失活，则会导致心内膜垫缺损和心肌发育不良[13]。大量研究表明，常见的家族性的房间隔缺损及室间隔缺损相关与GATA-4基因突变都存在着密切的关联[14]。GATA-6基因位于18q11.1～q11.2。GATA-6过度表达会阻止心脏前体的分化，而GATA-6表达下调则导致心脏发育障碍。Lin等[15]发现GATA-6的杂合突变与法洛四联征及主动脉瓣缺陷有关。Zheng等[16]研究表明GATA-6突变与室间隔缺损相关。

2.3 Nk-2家族 Nkx2.5基因定位于5q34，属于Homebox基因家族，在心脏前体细胞分化、房室分隔和流出道，以及传导系统的形成中都有参与，在心脏发育中，Nkx2.5的表达位置比较局限，只是存在于房室肌细胞中，但是成熟心脏要想正常发挥功能，该基因却是不可缺少的。Nkx2.5基因出现杂合性突变，先心病就会发生，最常见的是房间隔缺损和房室传导阻滞[17]。

3 与心脏发育相关的表观遗传研究

3.1 DNA甲基化 DNA甲基化通过改变DNA构象、稳定性及染色体结构来达到控制基因表达的目的，是最早发现表观遗传的修饰形式之一。DNA甲基化转移酶表达增加会引起心脏干细胞凋亡，进而影响到心脏的发育，导致先心病的发生[18]。正常状态下，DNA中都含有少量的甲基化胞嘧啶，基因的失活及构象变化就是由DNA甲基化引起，根据DNA甲基化运作机制，去甲基化分为主动和被动两种途径，前者借助去甲基酶的作用，移去甲基基团，后者借助NF黏附作用，使DNA不能完全甲基化。此外，Zhu等[19]发现室间隔缺损患儿与对照组相比存在多个基因甲基化状态改变。

3.2 染色质重塑 转录活动多依赖于染色质重塑，SWI/SNF复合物是染色质重塑的典型代表，该复合物的ATP酶催化亚基是Brgl，其在心脏发育及分化过程中均发挥着重要的作用，如果Brgl缺失，心肌干细胞就不能完成分化任务，心肌细胞也就无法形成，基于对SWI/SNF复合物及Brgl的认识，在干细胞心肌分化过程中，不难发现染色质重塑复合物所起到的作用[20-21]。DPF3是SWI/SNF复合物中最先确定与先天性心脏畸形有关的亚基。研究发现,法洛四联征患者的右心室表达DPF3增加。DPF3缺失的斑马鱼存在明显的心脏发育异常，主要表现为心管变薄，房室分界模糊[22]。

3.3 microRNA功能异常 近年研究显示，miRNA在干细胞心肌分化过程中起关键调控作用，以miR-1和miR-133的作用比较突出。Zhao等[23]研究发现，miR-1可以阻止 Hand2 蛋白合成,而Hand2 蛋白在胚胎期心肌细胞扩增中起到重要作用，Hand2 蛋白缺失可能导致第2生心区发育停滞，从而引起先心病。Wilson等[24]研究表明，miR-l和miR-133在胚胎干细胞分化成心肌细胞的过程中表达上调，诱导心肌细胞分化。miR-1基因缺失可能导致室间隔缺损。

4 展 望

目前一致认为先心病是遗传因素和环境因素相互作用的结果，但环境因素与遗传因素相互影响的机制目前还不清楚。对先心病进行广泛的流行病学研究，结合更为细化的发育遗传学分析和基因检测对了解心脏发育调控机制、预防和干预先心病的发生及治疗具有重大的指导意义。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.26.038

郭梅(1982-)，硕士，主治医师，主要从事小儿呼吸、心脏等相关疾病诊治研究。△

，E-mail:fu-Zhou 79@126.com。

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