帕金森病便秘的研究进展

陆春霞，徐 斌

(南京中医药大学，江苏 南京 210029)

综 述

帕金森病便秘的研究进展

陆春霞，徐 斌

(南京中医药大学，江苏 南京 210029)

帕金森病；便秘；临床表现；发病机制；治疗

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是最常见的一种神经变性疾病并与年龄相关[1]，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍为主要表现。多在50～60岁后起病，55岁的人群中发病率是20/10万，70岁人群中发病率已经达到120/10万[2]。对于PD的运动障碍症状研究得比较深入和广泛，近几年人们更加关注PD的非运动症状，Parkinson[3]1817年提到PD的非运动方面障碍，尤其他表明了在胃肠功能障碍方面的担忧，他形象地描述了流口水、吞咽障碍、肠道功能障碍等。胃肠功能障碍在PD的所有阶段都可见，大约有30%的PD患者患有胃肠功能障碍[4-5]。便秘是PD病胃肠功能障碍中最被认可的症状之一，据报道，便秘在PD患者中的发病率近90%，且随着疾病的进展，发病率上升[6]。长期便秘会导致生活质量下降，甚至会诱发焦虑、抑郁、肠梗阻、颅内压增高、脑出血等严重并发症，给患者带来了极大的痛苦。

1 临床表现

PD便秘症状以排便次数减少、排便间隔时间大于2d、排便时间长于30min，还包括排便努挣、每周至少1次排便不尽感或梗阻感及慢性泻剂依赖、腹痛等[7]。运用克里夫兰便秘评分量表(ClevlandConstipationScore，CCS)对帕金森病患者及普通人群进行评分比较得出：帕金森病患者得分显著高于普通人群。尽管患有重度便秘仅占7%，但大部分帕金森病患者均有轻中度的便秘症状。CCS评价的便秘严重程度，包括患者的排便失败次数，排便不尽感及腹胀等各种症状，与患者的帕金森病Hoehn&Yahr分期、确诊帕金森病的时间相关，而与患者的年龄、性别无关[7]。

帕金森病便秘这一非运动障碍症状早在帕金森提出之初就已经提到，但是在国内对帕金森病便秘诊断尚缺少认识，以帕金森病患者同时出现排便困难、排便次数减少等作为帕金森病便秘诊断依据。但有研究表明帕金森病患者至少有4种非运动症状(嗅觉问题、快速眼动行为障碍、便秘、抑郁)出现在运动障碍症状之前，其中包括便秘[8]。一项耗时20年的临床研究显示在帕金森患者患病过程中，便秘症状比运动障碍症状早出现近20年或者更长时间[9]。Lin等[10]研究发现最初患有轻度、中度、重度便秘的患者更有可能患上帕金森病，危险比值呈递增趋势；且在时间变化分析中可见帕金森病数增加可能性与便秘程度呈正相关。由此可见便秘是帕金森病发病的重要危险因素。便秘的研究对帕金森的形成发展至关重要。

2 帕金森病便秘的发病机制研究

2.1病理学 帕金森病便秘发生与神经变性密切相关，支配消化道的神经包括外源性自主神经系统和内在肠神经系统。中枢神经系统多巴胺能神经元损伤是帕金森病便秘发生原因之一，但不只这一项，迷走神经背侧运动核(DMV)发出的副交感神经支配消化道，对于便秘的发生也起到很大作用。路易小体是PD、自主神经衰竭、多系统萎缩的组织学标志。在1984年就发现路易小体存在于肠神经系统[11]。有研究指出PD患者副交感神经系统及上段食管的肠肌层可以发现路易小体，与肠肌层及肌膜下多巴胺能神经元耗竭或数目下降一致[12]。事实上，Braak和他的同事早将帕金森病的病理进展过程分为6期：1期为在中枢神经系统中α-突触核蛋白沉积在前嗅核和迷走神经背侧运动核，外周自主神经节也可能参与这一期；2期涉及延髓和脑桥；3期涉及中脑(其中包括黑质)；4～6期影响皮质结构[13]。从中可见便秘发生在运动障碍之前，并可伴随整个病程。Braak等[14]研究PD发现，PD患者大脑和黏膜下神经丛(肠神经系统包括黏膜下神经和肌间神经丛)都存在路易小体和α突触核蛋白免疫反应的包涵体。故便秘是路易小体变性的最早期症状之一，PD患者同时存在中枢神经变性和肠神经系统变性，且有时肠神经系统变性早于中枢神经变性。

神经系统变性导致胃肠道的运动和分泌功能紊乱，其中结肠运动紊乱是PD便秘发生的主要原因之一，有研究证实PD患者的结肠传输时间超过正常人的2倍[15-16]，80%的PD患者有结肠传输时间过长症状[17]。大量研究发现PD便秘与肠神经变性所致的结肠运输延迟出口梗阻有关，Blandini等[18]研究发现黑质纹状体多巴胺能神经元单向的6-羟基多巴胺受损会抑制肠蠕动，这一过程中可有一氧化氮介导，肠神经系统能够表达血管活性肠肽和一氧化碳合酶，导致肠道平滑肌的松弛和血管的扩张，对调节胃肠道的运动、伸缩和排空起着重要作用。肠神经系统变性，可影响胃肠道运动和分泌动能，导致胃肠道运动减弱，结肠运动延迟，从而发生便秘。此外，神经变性导致肌张力障碍，这可能会导致直肠、肛门肌肉不协调，从而出现出口梗阻。

在最近15年尸体研究证据显示帕金森病的黑质变性和疾病病程的加速可能与炎症引发的氧化应激、细胞因子依赖性毒性有关[19]，有研究证实参与帕金森病发病机制之炎症学说的是活化的小胶质细胞和T-淋巴细胞，还有促炎症反应因子如肿瘤坏死因子、干扰素、白细胞介素-6、白介素-1，这些物质在帕金森病患者的大脑和脑脊液中大量存在[20-21]，并与神经胶质细胞的大量表达相一致[22]。Devos等[23]研究发现帕金森病胃肠道症状也与肠道炎症有关，通过对帕金森患者结肠活检发现神经胶质失调和促炎症因子大量表达，这类神经炎症物质可以改变肠上皮层屏障的渗透性，可见PD便秘与神经炎症关系密切。

2.2 药物原因 过去认为PD患者便秘是由于药物的不良反应，PD患者服用药物中对胃肠道影响最大的是抗胆碱药和左旋多巴，其中抗胆碱药有明确的致便秘的作用，药物使肠道运动功能下降，从而有加重便秘的可能[24]，而且药物会使唾液分泌减少，再加上缺乏体育锻炼，膈肌、腹部肌肉的紧张度下降，粗纤维和液体摄入减少会致便秘。PD患者便秘可出现在药物治疗前，且有研究发现未用药患者亦存在结肠运输延迟。更有研究发现使用左旋多巴与脱羧酶抑制剂时能够改善帕金森病患者的排便障碍，同时也降低了患者的CCS评分[25]；局部注射多巴胺类制剂，比如阿普吗啡，可以减少排便障碍的发生[26]。可见药物导致PD患者便秘存在一定争议。

2.3 其他原因 因病程长，病情进行性加重，再加上生活不能完全自理，PD患者很多有抑郁情况的发生，Meiring等[27]对老年人便秘调查显示，抑郁是便秘发生的危险因素。PD患者活动量减少，行动迟缓，长期卧床休息，导致胃肠蠕动减弱，因而造成便秘。PD患者饮食困难，不合理的饮食习惯，进食饮水少，尤其是膳食纤维太少，造成粪便干燥排出困难，也可能与老年人括约肌功能减退有关，还有不良的排便习惯，如不按时排便，抑制便意而造成便秘。

3 帕金森病便秘的治疗方法

3.1物理治疗PD患者便秘的物理治疗包括饮食调节、体育锻炼和积极的生活方式等。如补充大量的膳食纤维及液体，良好的生活方式，养成良好的排便习惯，适当的体育锻炼，保持心情愉快等,此类治疗应贯穿治疗始终。但这些措施对于早期PD便秘有效，对超过5d未排大便的患者无效[28]。

3.2 药物治疗PD便秘尚未无特效药，多数便秘的PD患者需要渗透性泻药、促胃肠动力药等，避免或滥用刺激性泻药[29]。粪便软化剂如多库酯钠可以增加大便的纤维和水分，让大便易排出。渗透性泻药是现在唯一证明治疗PD便秘有效的药物，其中聚乙二醇是目前研究证实最有效的剂型[30]。胃肠促动力药治疗PD患者便秘可能是有效，但大多有一定的不良反应，Jost等[31]应用西沙比利治疗帕金森综合征便秘取得较好疗效,但西沙比利会导致Q-T间期延长、尖端扭转室速，因此西沙比利在临床受到限制。袁昌文等[32]使用莫沙比利联合聚乙二醇4000治疗帕金森综合征便秘，发现起效时间快，治疗作用明显，第4周总有效率达85.7%,但是莫沙比利治疗PD便秘仍受到很多争议。多潘立酮作用于上消化道，但至今没有证明多潘立酮可以改善PD便秘。 持续空肠内给左旋多巴可改善严重的便秘[33]。

3.3 改善肌肉张力障碍异常的治疗 排便时，肛门内外括约肌、耻骨直肠肌都需保持放松状态，直肠乙状结肠肌肉、腹壁肌肉、膈肌甚至舌肌需要收缩增加腹压，这些肌肉协调一致有助于排便的顺利。然而在PD患者身上这些肌肉很多时候会出现张力障碍现象，协调不一致而导致便秘，尤其肛门括约肌[34]。在肛门直肠功能障碍方面的还没有特别有效的方法。有生物反馈治疗PD患者便秘的报道，但是它的有效性存在争议，这项技术也未在PD患者身上得到评估。通过超声引导下，在耻骨直肠肌内注射肉毒杆菌毒素，50%以上的患者便秘症状得到改善，疗效持续几个月[35]。Edwards等[26]发现阿普吗啡通过松弛直肠和肛门内外括约肌能够纠正帕金森病患者的排便障碍及结直肠症状，但考虑到一系列不良反应不建议长期使用。骶神经刺激可调节骨盆及肠末端神经和肌肉功能，有望成为治疗PD便秘的方法，但该法属于有创治疗，需要大量的实验研究后才可用于临床。

3.4 中医药治疗 目前西医治疗帕金森病便秘只限于对症治疗，中医中药在治疗该方面取得很好的临床疗效。陈敏等[36]用补中益气汤治疗PD便秘40例，总有效率85%，且远期疗效较好。许雪梅等[37]利用温胆汤合桃核承气汤联合针灸治疗帕金森病便秘25例，治愈率及有效率方面均有显著疗效。陈武善等[38]用腹部按摩结合耳穴点按法治疗帕金森病患者便秘，总有效率为95%，治疗后排便自我感觉、大便性状、大便间隔时间及腹胀腹痛等症状明显改善，且无不良反应。路煜等[39]将60例PD便秘患者随机分为治疗组30例和对照组 30例，分别以消痞通腑汤及麻仁软胶囊治疗1个月，治疗组总有效率93.3%，对照组总有效率66.7%。中医药治疗帕金森病便秘的文章很多，但未有系统中医治疗帕金森病便秘的文献。然而针灸治疗慢性功能性便秘的文献已经在国内外杂志发表多篇，且多以慢传输型为主，可见针灸在治疗帕金森病便秘上具有较好的研究前景。

综上所述，帕金森病便秘症状早在PD典型症状出现之前可能已存在，便秘是帕金森病早期症状之一，随着人口老龄化的进展，帕金森病便秘的发病率逐年提高，严重影响患者的生活质量，对患者家庭和社会带来了沉重负担，然而帕金森病便秘的机制、诊断、与其他NMS的关系、与疾病进展的关系等都需要进一步深入的研究。

[1]FahnS.Parkinson'sdisease:10yearsofprogress,1997-2007[J].MovementDisorders,2010,25(S1):S2-S14

[2]LevyG,TangMX,LouisED,etal.TheassociationofincidentdementiawithmortalityinPD[J].Neurology,2002,59(11):1708-1713

[3]ParkinsonJ.Anessayonthesharkingpalsy,1817[J].JNeuropsychiatryClinNeurosci,2002,14(2):223-236

[4]Martinez-MartinP.Theimportanceofnon-motordisturbancestoq-ualityoflifeinParkinson'sdisease[J].JNeurol,2011,310(1):12-16

[5]Rodríguez-ViolanteM,Cervantes-ArriagaA,Villar-VelardeA,etal.Prevalenceofnon-motordysfunctionamongParkinson’sdiseasepatientsfromatertiaryreferralcenterinMexicoCity[J].ClinNeurolNeurosurg,2010,112(10):883-885

[6]PfeifferRF.GastrointestinaldysfunctioninParkinson’sdisease[J].ParkinsonismRelatedDisord,2011,17(1):10-15

[7]KroghK,OstergaardK,SabroeS,etal.ClinicalaspectsofbowelsymptomsinParkinson’sdisease[J].ActaNeurologicaScandinavica,2008,117(1):60-64

[8]ChaudhuriK,OdinP,AntoniniA,etal.Parkinson’sdisease:thenon-motorissues[J].ParkinsonismRelatedDisord,2011,17(10):717-723

[9]SavicaR,CarlinJM,GrossardtBR,etal.MedicalrecordsdocumentationofconstipationprecedingParkinsondiseaseAcase-controlstudy[J].Neurology,2009,73(21):1752-1758

[10]LinCH,LinJW,LiuYC,etal.RiskofParkinson’sdiseasefollowingsevereconstipation:Anationwidepopulation-basedcohortstudy[J].ParkinsonismRelatedDisord,2014,20(12):1371-1375

[11]QualmanSJ,HauptHM,YangP,etal.EsophagealLewybodiesassociatedwithganglioncelllossinachalasia[J].Gastroenterology,1984,87(4):848-856

[12]WingeK,RasmussenD,WerdelinL.Constipationinneurologicaldiseases[J].JNeurolNeurosurgPsychia,2003,74(1):13

[13]BraakH,TrediciKD,RübU,etal.StagingofbrainpathologyrelatedtosporadicParkinson’sdisease[J].NeurobiolAging,2003,24(2):197-211

[14]BraakH,De-VosRAI,BohlJ,etal.Gastric-synucleinimmunoreactiveinclusionsinMeissner’sandAuerbach’splexusesincasesstagedforParkinson'sdisease-relatedbrainpathology[J].NeurosciLetters,2006,396(1):67-72

[15]EdwardsLL,QuigleyEM,HarnedRK,etal.CharacterizationofswallowinganddefecationinParkinson’sdisease[J].AmJGastroenterol,1994,89(1):15-25

[16]SakakibaraR,OdakaT,UchiyamaT,etal.ColonictransittimeandrectoanalvideomanometryinParkinson’sdisease[J].JNeurolNeurosurgPsychia,2003,74(2):268-272

[17]JostWH,SchimrigkK.ConstipationinParkinson’sdisease[J].KlinischeWochenschrift,1991,69(20):906-909

[18]BlandiniF,BalestraB,LevandisG,etal.FunctionalandneurochemicalchangesofthegastrointestinaltractinarodentmodelofParkinson’sdisease[J].NeurosciLetters,2009,467(3):203-207

[19]HirschEC,VyasS,HunotS.NeuroinflammationinParkinson'sdisease[J].Parkinsonism&RelatedDisord,2012,18:S210-S212

[20]BrochardV,CombadièreB,PrigentA,etal.InfiltrationofCD4+lymphocytesintothebraincontributestoneurodegenerationinamousemodelofParkinsondisease[J].JClinInvestig,2009,119(1):182-192

[21]RealeM,IarloriC,ThomasA,etal.PeripheralcytokinesprofileinParkinson’sdisease[J].BrainBehaviorImmu,2009,23(1):55-63

[22]FarinaC,AloisiF,MeinlE.Astrocytesareactiveplayersincerebralinnateimmunity[J].TrendsImmunol,2007,28(3):138-145

[23]DevosD,LebouvierT,LardeuxB,etal.ColonicinflammationinParkinson’sdisease[J].NeurobiolDis,2013,50:42-48

[24] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典(二部)[M]. 北京:人民卫生出版社,2005

[25]SakakibaraR,UchiyamaT,YamanishiT,etal.BladderandboweldysfunctioninParkinson’sdisease[J].JNeuralTransmission,2008,115(3):443-460

[26]EdwardsLL,QuigleyEMM,HarnedRK,etal.DefecatoryfunctioninParkinson'sdisease:responsetoapomorphine[J].AnnNeurol,1993,33(5):490-493

[27]MeiringPJ,JoubertG.Constipationinelderlypatientsattendingapolydinic[J].SAfrMed,1998,88(7):888-890

[28]AbbottRD,PetrovitchH,WhiteLR,etal.FrequencyofbowelmovementsandthefutureriskofParkinson’sdisease[J].Neurology,2001,57(3):456-462

[29] 中华医学会消化病学分会． 慢性便秘的诊治指南[J]． 中华消化杂志，2004，24(1)：39

[30]ZangagliaR,MartignoniE,GloriosoM,etal.MacrogolforthetreatmentofconstipationinParkinson’sdisease.Arandomizedplacebo-controlledstudy[J].MovementDisord,2007,22(9):1239-1244

[31]JostWH,SchimrigkK.TheeffectofcisaprideondelayedcolonictransittimeinpatientswithidiopathicParkinson’sdisease[J].WienerKlinischeWochenschrift,1993,106(21):673-676

[32] 袁昌文,杨柏林. 莫沙比利联合聚乙二醇4000治疗帕金森综合征便秘疗效观察[J]. 四川医学,2006,27(10):1023-1024

[33]HonigH,AntoniniA,Martinez-MartinP,etal.IntrajejunallevodopainfusioninParkinson’sdisease:apilotmulticenterstudyofeffectsonnonmotorsymptomsandqualityoflife[J].MovementDisord,2009,24(10):1468-1474

[34]NormandMM,AshrafW,QuigleyEM,etal.Simultaneouselectromyographyandmanometryoftheanalsphinctersinparkinsonianpatients:technicalconsiderations[J].MuscleNerve,1996,19(1):110-111

[35]CadedduF,BentivoglioAR,BrandaraF,etal.OutlettypeconstipationinParkinson’sdisease:resultsofbotulinumtoxintreatment[J].AlimenPharmacolTherapeut,2005,22(10):997-1003

[36] 陈敏,王祎晟. 补中益气汤加减治疗帕金森病患者便秘症状的临床观察[J]. 中西医结合心脑血管病杂志,2014,12(1):59-60

[37] 许雪梅,刘占国,王慧萍,等. 温胆汤合桃核承气汤联合针灸治疗帕金森病便秘疗效观察[J]. 实用中西医结合临床,2014,14(1):66-67

[38] 陈武善,潘江,石文英,等. 腹部按摩结合耳穴点按法治疗帕金森病患者便秘症状的体会[J]. 中医药导报,2011,17(1):77-78

[39] 路煜. 消痞通腑汤治疗帕金森病功能性便秘30例观察[J]. 实用中医药杂志,2007,23(9):558；583

徐斌，E-mail:xuuuux@sina.com

江苏省普通高校研究生科研创新计划项目

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.22.041

R

A

1008-8849(2015)22-2500-03

2014-12-30