遗传代谢病类婴儿肝炎综合征的临床分析

遗传代谢病类婴儿肝炎综合征的临床分析

董红欧榕琼欧阳颖

【摘要】目的分析遗传代谢病类婴儿肝炎综合征(IHS)的临床特点。方法收集遗传代谢病类IHS患儿的临床资料，归纳分析其症状与体征、并发症、实验室及辅助检查结果、尿气相色谱-质谱(GC-MS)及血串联质谱(MS/MS)分析结果、诊断、治疗与转归。结果10例遗传代谢病类IHS患儿中，体格检查均见皮肤及巩膜存在不同程度黄染。10例均有并发症，其中贫血9例、巨细胞病毒感染4例、EB病毒感染2例。10例总胆红素、直接胆红素、AST、胆汁酸、甲胎蛋白、乳酸均升高。低血糖3例，低蛋白血症6例，代谢性酸中毒3例，凝血功能异常9例。经尿GC-MS、血MS/MS检测结合患儿临床特点、实验室检查及辅助检查结果，最终确诊该10例为遗传代谢病类IHS，其中半乳糖血症2例，Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)4例，丙酸血症1例，尿素循环障碍、瓜氨酸血症1例，尿素循环障碍、有机酸尿症1例，酪氨酸血症1例。其中1例NICCD行SLC25A13基因测序结果为c.851 854delGTAT p.(Met285Ts)。10例患儿确诊后均以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸护肝治疗及对因治疗，经治疗8例患儿黄疸减轻，好转出院。2例患儿放弃治疗。结论遗传代谢病类IHS患儿有持续性重度黄疸且多有代谢性酸中毒、低血糖、高乳酸、高血氨、高甲胎蛋白、低蛋白血症等，尿GC-MS及血MS/MS分析对其诊断具有重要意义，该类患儿确诊后应立即针对病因进行相应的治疗。

【关键词】婴儿肝炎综合征；遗传代谢病；高氨血症

收稿日期：(2015-04-20)

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.10.014

基金项目：2014年度广东现代医院管理研究所科研立项课题《基于标准化诊疗流程的医疗质量管理模式的探索》

Clinical analysis of infantile hepatitis syndrome complicated with inherited metabolic diseasesDongHong，OuRongqiong，OuyangYing.DepartmentofPediatrics,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

Correspondingauthor,OuyangYing,E-mail:oyying8888@sina.com

Abstract【】ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of infantile hepatitis syndrome (IHS) in infants with inherited metabolic diseases. MethodsClinical data of IHS infants complicated with inherited metabolic diseases were obtained. Relevant symptoms, physical signs, complications, laboratory and auxiliary test outcomes, gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) and tandem mass spectrometry analysis results, diagnosis, treatment and clinical prognosis were recorded and analyzed. ResultsPhysical examination revealed yellow skin and sclera in 10 cases. All infants presented with complications, including anemia in nine cases, cytomegalovirus (CMV) infection in four infants and epstein-barr virus (EBV) infection in two infants. Elevated levels of total bilirubin, direct bilirubin, AST, bile acid, alpha fetal protein and lactic acid were found in all 10 infants had. Three infants presented with hypoglycemia, six with hypoproteinemia, three with metabolic acidosis and nine with coagulation disorders. Based upon the urine GC-MS, blood MS/MS, clinical characteristics, laboratory and auxiliary examination outcomes, 10 infants were eventually diagnosed with inherited metabolic diseases complicated with IHS including two cases of galactosemia, four cases of neonatal intrahepatic cholestasis induced by Citrin deficiency, one case of acidaemia, one case of urea circulatory disorders and citrullinemia, one case of urea circulatory disorders and organic aciduria and one case of tyrosinemia. One NICCD infant had a SLC25A13 gene sequence of c.851 854delGTAT p.(Met285Ts). After diagnosis was confirmed, all infants received ademetionine 1,4-butanedisulfonate and ursodesoxycholic acid therapy. Eight infants had alleviated jaundice and were discharged, and the other two abandoned the treatment. Conclusions Infants with inherited metabolic diseases complicated with IHS had persistent and severe jaundice, and constantly complicated with metabolic acidosis, hypoglycemia, hyperlactatemia, hyperammonemia, high level of alpha fetal protein and hypoproteinemia, etc. Urine GC-MS and blood MS/MS were of diagnostic significance. Effective therapy should be delivered immediately after the diagnosis is confirmed.

【Key words】Infantile hepatitis syndrome; Inherited metabolic disease; Hyperammonemia

婴儿肝炎综合征(IHS)是由多种病因导致的一组疾病，该病表现为婴儿黄疸、肝脏肿大、肝酶增高等[1]。遗传代谢病在IHS病因中所占的比例较低，但因其发病机制复杂、种类繁多，常不易确诊。我院近年收治IHS患儿80例，其中遗传代谢病类IHS 10例(13%)为提高临床医师对该病的认识水平，本研究收集了近年在我院确诊的10例遗传代谢病类IHS进行临床分析，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

收集2007年至2014年在我院就诊的黄疸伴有代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等提示遗传代谢性疾病的10例IHS患儿，均符合IHS的诊断标准，并经B超排除胆道闭锁[1]。10例患儿中，男7例，女3例，初诊年龄1～7个月，中位年龄3个月，均因黄疸不退或黄疸退而复现就诊。

二、研究方法

收集10例遗传代谢病类IHS患儿的临床资料，归纳分析其症状与体征、并发症、实验室及辅助检查[肝酶学、肝代谢、基础生化、凝血功能、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、甲胎蛋白、血氨、血乳酸、血糖等检测]结果、尿气相色谱-质谱(GC-MS)分析结果(由北京敏路思医学检验所检测)、血串联质谱(MS/MS)分析结果(采用美国应用生物系统公司APL2000型质谱仪检测)、诊断、治疗与转归。

三、统计学处理

采用描述性统计分析数据，数据以最小值～最大值(中位数)表示。

结果

一、症状与体征

10例遗传代谢病类IHS患儿中，体格检查均见皮肤及巩膜存在不同程度黄染，其中1例重度黄染、6例中度黄染、3例轻度黄染；肝肋下<3 cm 5例、3～5 cm 3例、>5 cm 2例。

二、并发症

10例遗传代谢病类IHS患儿中，就诊时并发贫血8例、脐疝1例、支气管肺炎1例、先天性喉喘鸣1例、鹅口疮1例、腹腔积液1例；CMV感染4例、EBV感染2例。

三、实验室及辅助检查

部分活化凝血酶原时间(APTT)延长6例，凝血酶原时间(PT)延长5例。总胆红素升高10例，其水平为60.0～414.6(155.8)μmol/L。直接胆红素升高10例，其水平为45.8～314.3(114.5)μmol/L。ALT升高6例，其水平为29.0～483.0(63.5)U/L。AST升高10例，其水平为68.0～414.0(207.5)U/L。胆汁酸升高10例，其水平为29.8～518.3(210.2)μmol/L。低蛋白血症6例，其水平为45.0～77.0(56.6)g/L。甲胎蛋白升高10例，其水平为350～121 000(71 056)μg/L。乳酸升高10例，其水平为2.1～5.5(2.9)mmol/L。血氨升高7例，其水平为13.6～148.0(81.6)μmol/L。低血糖3例，代谢性酸中毒3例，凝血功能异常9例。

10例患儿行腹部B超或MRI检查均提示肝内外胆道未见异常，其中4例提示肝脏增大，1例示少量腹腔积液。

四、尿GC-MS及血MS/MS检测结果

尿GC-MS有机酸分析中，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高2例；半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高并伴有4-羟基苯乳酸和(或)4-羟基苯丙酮酸升高4例；尿乳酸、丙酸、3-羟基丙酸轻度升高1例；提示尿素循环障碍、符合有机酸尿症1例；尿乳酸、尿嘧啶升高1例。

血MS/MS检测中，瓜氨酸升高5例，其水平为116～183(153)μmol/L；蛋氨酸升高3例，其水平为50～65(63) μmol/L；甘氨酸略高2例，其水平均为290 μmol/L；谷氨酸升高1例，其水平为253 μmol/L；牛磺酸升高1例；苏氨酸升高1例，其水平为150 μmol/L；精氨酸升高1例，其水平为253 μmol/L；游离肉碱升高5例，其水平为67～90(75.3)μmol/L；十六烷酰基肉碱升高3例，其水平均为2.6 μmol/L，其中1例伴戊烷酰基肉碱略高(0.82 μmol/L)、十六烯酰基肉碱略高(0.20 μmol/L)、3-烃基十四烷酰基肉碱略高，2例十四烷酰基肉碱升高，其水平分别为1.02、2.25 μmol/L，十八烷酰基肉碱升高2例，其水平分别为0.43、1.75 μmol/L，其中1例伴十八烯酰基肉碱、十八二烯酰基肉碱升高。

五、诊断

结合患儿临床特点、实验室检查及尿GC-MS及血MS/MS检测结果，最终确诊该10例为遗传代谢病类IHS，其中半乳糖血症2例，Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)4例，丙酸血症1例，尿素循环障碍、瓜氨酸血症1例，尿素循环障碍、有机酸尿症1例，酪氨酸血症1例。其中1例NICCD行SLC25A13基因测序结果为c.851 854delGTAT p.(Met285Ts)。

六、治疗与转归

10例患儿确诊后均以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸胶囊护肝治疗，2例严重凝血功能障碍者予新鲜冰冻血浆支持治疗，2例贫血严重者予浓缩红细胞纠正贫血，1例合并肺炎者予抗感染治疗。NICCD患儿予无乳糖配方奶治疗，并补充维生素E、维生素K1。半乳糖血症患儿予无乳糖配方奶治疗。丙酸血症加用门冬氨酸、维生素B12加左旋肉碱治疗。尿素循环障碍、瓜氨酸血症加用精氨酸治疗，尿素循环障碍、有机酸尿症予豆奶粉治疗、低蛋白饮食。高酪氨酸血症予豆奶粉治疗，补充复合维生素B。经治疗8例患儿黄疸减退，好转出院。2例患儿放弃治疗。

讨论

遗传代谢病是指维持机体正常代谢所必需的特殊酶、运载蛋白、膜或受体等的编码基因发生突变，导致机体生化代谢(包括糖、脂肪酸、氨基酸)紊乱，引起中间或旁路代谢产物蓄积在完成代谢过程的细胞、组织、器官中，导致其结构或功能受累发生改变，或对重要器官能量供给不足，引起一系列临床异常[2]。据文献报道，遗传代谢性疾病占IHS的10%～50%[3]。本研究中，遗传代谢性疾病占同期80例IHS的13%，与报道相符。遗传代谢性IHS的病因、发病机制复杂，常见有半乳糖血症、NICCD、有机酸血(尿)症、氨基酸代谢障碍等[4]。

遗传代谢病种类多、表现复杂，多数患儿婴幼儿期起病，进行性加重。此类肝病的肝脏表现常无特异性，因此容易误诊。确诊须结合患儿临床表现、实验室检查、尿有机酸分析、血MS/MS中氨基酸和酰基肉碱分析及基因诊断技术等[5]。

常规检查中，若婴幼儿出现喂养困难、持续性重度黄疸、反应差等需警惕遗传代谢病可能，必须进一步检查，一些常规生化检查往往能为确诊提供线索。难以纠正的代谢性酸中毒多见于有机酸血症、糖原累积症、丙酮酸代谢异常，本研究中有3例患儿发生代谢性酸中毒。氨对神经系统及肝脏有很强的毒性。血氨升高，以尿素循环障碍和有机酸代谢病为多见，一些肝胆系统疾病也可致高氨血症[6]。尿素循环障碍主要表现血氨增高，而有机酸代谢病除高血氨外，还伴有严重酸中毒[6-7]。本研究中有7例血氨升高，3例为NICCD、2例为尿素循环障碍、1例为半乳糖血症、1例为丙酸血症。血乳酸增加提示组织缺氧，常见于严重感染、窒息、休克等。原发乳酸酸中毒与丙酮酸代谢障碍和呼吸链缺陷有关，低血糖则提示半乳糖血症或NICCD。本研究中乳酸均有不同程度升高，3例合并低血糖，其中2例为NICCD、1例为半乳糖血症。低蛋白血症及甲胎蛋白升高，与肝细胞受损影响正常蛋白的合成有关，也可能与肝脏发育不成熟使甲胎蛋白向白蛋白的转化过程延迟有关[8]。本研究中10例患儿的甲胎蛋白均有不同程度升高，8例出现低蛋白血症。因肝脏的合成功能受损，维生素K依赖性凝血因子多有下降，可导致凝血功能障碍[9]。表现为PT、APTT延长。本研究中6例有APTT延长、5例有PT延长。

若常规实验室检查提示代谢性酸中毒、低血糖、高乳酸、高血氨、高甲胎蛋白、低蛋白血症等需行尿GC-MS分析及血MS/MS分析。GC-MS通过分析尿中有机酸水平明确不明原因的代谢紊乱危象、肝病、神经肌肉病的病因，诊断有机酸尿症、氨基酸尿症、脂肪酸氧化障碍、能量代谢障碍[6]。因为有机酸血症患者体内产生大量的有机酸，会由尿液排出，故尿液中有机酸水平明显增高。尿有机酸增高是诊断有机酸血症的主要依据[10]。部分氨基酸代谢病及脂肪酸氧化代谢病尿中相关的有机酸增高。本研究中尿GC-MS分析显示，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高2例，半乳糖、半乳糖酸、半乳糖醇升高并伴有4-羟基苯乳酸和(或)4-羟基苯丙酮酸升高4例，尿乳酸、丙酸、3-羟基丙酸轻度升高1例，尿乳酸、尿嘧啶升高1例。

血MS/MS分析通过测定血浆氨基酸和游离肉碱和酰基肉碱水平，可诊断氨基酸代谢病、有机酸尿症、脂肪酸氧化障碍血症。由于部分氨基酸代谢病患者尿中相应的有机酸可增高，故血中某种氨基酸增高的同时，尿GC-MS检测对应的有机酸增高，更有助于诊断。血MS/MS检测结果中瓜氨酸升高5例，蛋氨酸升高3例，甘氨酸、同型半胱氨酸及丝氨酸略高2例，谷氨酸、牛磺酸升高1例，苏氨酸、精氨酸升高1例，且10例均有不同类型肉碱升高。结合GC-MS分析最终确诊半乳糖血症2例，NICCD 4例，丙酸血症1例，尿素循环障碍、瓜氨酸血症l例，尿素循环障碍、有机酸尿症1例，酪氨酸血症1例。

基因测序为确诊的金标准[11]。由于条件受限，本研究中仅有1例NICCD经基因确诊。SLC25A13基因测序结果为c. 851 854delGTAT p.(Met285Ts)，翻译产物氨基酸由甲硫氨酸变为脯氨酸，并使蛋白质翻译提前终止。

对于NICCD患儿，饮食方面可给予高蛋白、高脂、低碳水化合物饮食，由于存在血半乳糖及短链、长链酰基肉碱增高，因此无乳糖或富含中链脂酰肉碱的配方奶被广泛应用于改善症状；苯巴比妥和熊脱氧胆酸用于黄疸对症处理；适当补充维生素E可改善氧化应激；有凝血功能障碍给予维生素K治疗。本研究中NICCD患儿予无乳糖配方奶治疗，并补充维生素E、维生素K1。半乳糖血症患儿予无乳糖配方奶治疗。对于与氨基酸代谢障碍相关的有机酸血(尿)症应予低蛋白质饮食，补充维生素等，若选取除去患儿不能代谢的氨基酸的特殊配方奶粉效果更好。本研究中丙酸血症加用门冬氨酸、维生素B12治疗加左旋肉碱治疗。尿素循环障碍、瓜氨酸血症加用精氨酸治疗，尿素循环障碍、有机酸尿症予豆奶粉及低蛋白饮食治疗。高酪氨酸血症予豆奶粉治疗，补充复合维生素B。经过治疗，有8例患儿黄疸减轻，好转出院。1例尿素循环障碍、瓜氨酸血症，1例丙酸血症放弃治疗。

遗传代谢病种类繁多、临床表现复杂多样，及早的诊断和治疗十分必要。对于怀疑遗传代谢病类IHS患儿应及早行尿GC-MS及血MS/MS检测，以确定有无代谢异常。若已确诊，应立即针对病因进行相应的治疗。

参考文献

[1]Roberts EA. Neonatal hepatitis syndrome. Semin Neonatol,2003,8(5):357-374.

[2]Hoffmann GF， Zschocke J， Nyhan WL. Inherited metabolic diseases: a clinical approach. 5th ed. German: Springer，2012：3-15.

[3]魏珉,邱正庆. 以肝脏受损为主的遗传代谢病. 中国实用儿科杂志，2009，24(3):164-168.

[4]Hartley JL, Gissen P, Kelly DA. Alagille syndrome and other hereditary causes of cholestasis. Clin Liver Dis，2013，17(2):279-300.

[5]Ohtake A, Murayama K, Mori M, Harashima H, Yamazaki T, Tamaru S, Yamashita Y, Kishita Y, Nakachi Y, Kohda M, Tokuzawa Y, Mizuno Y, Moriyama Y, Kato H, Okazaki Y. Diagnosis and molecular basis of mitochondrial respiratory chain disorders: exome sequencing for disease gene identification. Biochim Biophys Acta，2014，1840(4):1355-1359.

[6]何玺玉.遗传代谢病的临床诊断策略.中国实用儿科杂志，2014, 29(8):565-569.

[7]肖昕,郝虎.有机酸血(尿)症及其临床处理.中国小儿急救医学，2014,21(6):351-353.

[8]邢雅智，邱文娟，叶军，韩连书，许姗姗，张惠文，高晓岚，王瑜，顾学范. Citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症临床和SLC25A13基因突变的研究.中华医学遗传学杂志,2010,27(2)：180-185.

[9]Ngu HL, Zabedah MY, Kobayashi K. Neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD) in three Malay children.Malays J Pathol，2010，32(1):53-57.

[10]韩连书.遗传代谢病检测技术的应用及其结果的临床判读. 中国实用儿科杂志，2014，29(8):569-574.

[11]Zhang ZH, Lin WX, Deng M, Zhao ST, Zeng HS, Chen FP, Song YZ. Clinical, molecular and functional investigation on an infant with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD).PLoS One，2014，9(2):e89267.

(本文编辑：林燕薇)

临床研究论著

作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院医务科(姚麟，连晓鹏)；神经内科(秦冰)