肾上腺皮质癌的治疗进展

廉建坡 综述,祝 宇 审校

(上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科,上海 200025,中国)

·综 述·

肾上腺皮质癌的治疗进展

廉建坡 综述,祝 宇 审校

(上海交通大学医学院附属瑞金医院泌尿外科,上海 200025,中国)

肾上腺皮质癌(Adrenocortical carcinoma，ACC)是罕见的内分泌恶性肿瘤，预后较差。手术完全切除是目前首选治疗方法,手术方式包括开放性肾上腺切除术和腹腔镜肾上腺切除术。但由于肾上腺皮质癌早期诊断困难，多数患者发现时已是晚期，失去手术机会，只能采用米托坦单用或与细胞毒性药物联用的治疗方案，效果并不理想。随着对肾上腺皮质癌发生发展机制研究的不断加深，靶向治疗显现出了巨大的发展潜力，已成为目前研究的热点，现有多种针对不同靶点的药物进入了临床试验，如OSI-906、阿西替尼、索拉菲尼等。本文就目前肾上腺皮质癌的最新治疗进展予以综述。

肾上腺皮质癌；腹腔镜肾上腺切除术；靶向治疗

肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma，ACC)起源于肾上腺皮质细胞,具有高度侵袭性，临床罕见，人群中的年发病率为1.0～2.0/100万人，实际发病率可能略高[1]。ACC恶性程度高，预后差，其预后与发病年龄、肿瘤大小、有无内分泌功能、Ki-67指数等多种因素相关，大多数ACC发现时已是晚期，约半数患者以转移症状为其首发的临床表现[2-3]。手术是目前ACC治疗最有效的方法，对无法手术或手术不能根治性切除的患者可行药物治疗，包括米托坦、细胞毒性药物和胰岛素样生长因子I受体拮抗剂、mTOR抑制剂等新兴的靶向治疗药物，放疗、射频热消融等疗法应用较局限。本文就目前ACC的最新治疗进展予以综述。

1 手术治疗

手术被认为是ACC最有效的治疗方法，肿瘤的完全切除也是目前唯一可能治愈ACC的途径。对临床Ⅰ～Ⅲ期患者，首选根治性切除术，争取完整切除肿瘤，保证切缘阴性(R0切除)，这是影响预后的关键因素。研究证明R0切除患者5年生存率可达40%～50%，而未完全切除(R1切除)的患者预后差，术后中位存活期不超过1年。另外术者的经验和水平直接影响肿瘤切除的完整程度，提示应尽量在专业机构由经验丰富的内分泌科或肿瘤科医师行肿瘤切除[4-5]。对已有远处转移的Ⅳ期患者，手术若能切除所有的转移灶和原发癌，应争取行R0切除，这对延长患者的存活期有益。

然而，即使在行ACC根治性切除术的患者中，仍有超过50%的复发率[6]。复发可以发生在术后任何时间，但主要集中于术后2年内(约40%)，其中局部复发占总复发的19%～60%，全身性复发占39%～65%。对局部复发特别是术后无瘤存活期>12个月的患者，可通过积极的二次手术争取达到R0切除，手术原则与初次手术相同。而对全身复发的患者，仅有少数可完全切除复发灶者适用根治性切除术(即需要2次甚至多次手术才能完全切除)。对于不能完全切除复发灶或癌细胞生物学恶性程度高进展迅速的患者,手术治疗并不能带来益处。

减瘤手术在ACC治疗中应用局限，仅用于无法行根治性切除术且药物治疗不能控制的激素分泌过量的患者。通过减瘤手术，可显著减少肿瘤激素分泌量，有效缓解患者症状，提高生活质量。

多数学者推荐开放性肾上腺切除术(open adrenalectomy，OA)作为ACC治疗的标准手术方式，术中肿瘤暴露充分，便于完全切除。腹腔镜肾上腺切除术(laparoscopic adrenalectomy,LA)作为一种新发展的微创治疗手段，术后并发症少、恢复快，已成为良性肾上腺皮质瘤手术治疗的金标准，但在ACC治疗中一直存在争议。在一项回顾性研究中发现，与开放性切除术相比，行LA治疗患者术后局部复发率更高或易更早发生局部复发，且无瘤生存期较短[7]。但FASSNACHT等[8]对152名患者进行的回顾性研究结果显示：对肿瘤直径<10 cm的ACC患者，采用OA或LA在无瘤生存率和总体生存率方面并无明显差异。一般认为对于肿瘤直径<8 cm、无局部侵犯证据或术前不能确诊的ACC，可由经验丰富的医师行LA肿瘤切除加局部淋巴结清扫术。

2 药物治疗

对晚期或有全身复发的肾上腺皮质癌以药物治疗为主,米托坦是目前ACC治疗中最常用、反应效率最高的药物，对不能耐受高剂量米托坦或肿瘤增长速度很快的患者，需加用细胞毒性药物，但总体治疗效果有限。因而如何提高传统药物的效果以及对于新的化疗方案的研究也是目前的热点之一。

2.1 米托坦米托坦作为一种杀虫剂DDT的类似物于1948年被发现具有抗肾上腺素能作用，现用于ACC治疗已有50余年。尽管如此，米托坦抗肾上腺素能作用的确切机制仍未被阐明。现在认为米托坦在肾上腺皮质组织中代谢形成的酰氯类活性中间产物可与线粒体中一些蛋白质共价结合，使线粒体呼吸链和类固醇生成途径中某些酶受抑制，从而降低肾上腺皮质细胞生成甾体类激素的能力。一些细胞培养实验也证明了线粒体呼吸链功能的下调可能与米托坦的细胞毒性作用有关[9-11]。但对于米托坦产生作用的具体过程目前尚不清楚。

同样，对于米托坦在人体的药代学过程我们也知之甚少。研究发现米托坦是人体内药物代谢的高效酶CYP-3A4的强效诱导剂(多种药物可被其代谢，这可能引起药物间的相互作用)，但米托坦自身是否也被CYP-3A4代谢尚不清楚[12]。不过这至少提供了一种可能提高米托坦疗效的方法：使用CYP-3A4的抑制剂如利托那韦等，抑制肝对米托坦的代谢，从而延长米托坦在体内的作用时间,减小使用剂量，这也将减少米托坦的毒副效应,提高患者的耐受能力。通过探索建立反映患者对米托坦治疗有效性的标志物体系，以实行个体化治疗，是另一种可能提高米托坦疗效的方法，但目前尚没有被广泛接受的疗效标志物。此外，也有学者对使用纳米技术改造米托坦以提高其效果进行了研究[13]。

米托坦在ACC治疗中的重要性—— 不管是用于术后辅助治疗还是晚期ACC治疗已有较多论述。作为辅助治疗，米托坦应当考虑应用于所有术后患者，一些回顾性病例对照研究已经证明在根治术后使用米托坦辅助治疗可延长患者无复发生存期[3,14]。但由于回顾性研究固有的选择性偏倚和混杂，结果并不完全可信。另外米托坦作为辅助治疗需长期用药并定期监测血药浓度[15]，但长期用药会引发一系列的毒副作用，这限制了它的应用。有学者建议根据患者术后复发风险高低选择性应用米托坦辅助治疗，术后复发高危因素包括：术前原发瘤直径>8 cm、显微镜下可见血管或包膜侵犯、Ki-67指数>10%等，有高危因素者应行米托坦辅助治疗并考虑行肾上腺床放疗[8]。对无上述因素的中低危患者，一项名为ADIUVO(http://clinicaltrials.gov/show/NCT00777244)的多中心前瞻性国际间随机试验正在对米托坦辅助治疗的效果进行研究[16]。

米托坦也是晚期ACC患者治疗的首选和基础用药，可单用也可联合细胞毒性药物使用，效果肯定。欧洲肿瘤医学学会的一个治疗指南推荐对不能手术的ACC患者，若肿瘤体积较小、发展较慢可单独使用米托坦治疗；若肿瘤体积较大、发展迅速，需行米托坦加细胞毒性药物的联合治疗。

2.2 细胞毒性药物对于肿瘤增长迅速或难以耐受高剂量米托坦治疗的ACC患者，可使用米托坦与细胞毒性药物联合的化疗方案。目前常用的化疗方案包括EDP-M(依托泊苷、多柔比星、顺铂、米托坦)和SZ-M(链脲霉素、米托坦)两种。FIRM-ACT试验对这两种化疗方案进行了前瞻性的对比研究，结果显示EDP-M组的治疗有效率(23.2%vs.9.2%,P<0.01)和疾病无进展生存期(5.0 monthsvs. 2.1 months,P<0.01)均高于SZ-M组，毒副效应两个方案类似，因此推荐EDP-M为标准化疗方案[17]。FIRM-ACT试验是目前关于ACC治疗的最大的前瞻性研究(共收录患者304名)，该试验也为以后新的治疗方案的研究提供了可供对比的参考基线。

EDP-M作为目前第一线的化疗方案，其治疗效果并不能令人满意，患者总的生存期仅有14.8个月，SZ-M方案效果与其相似。因而如何提高现有的化疗方案效果以及对新的化疗方案的研究显得非常必要。同米托坦类似，纳米技术的使用和个体化治疗也是提高现有的细胞毒性药物效果可能的方法。近期的一篇文献报道了根据肾上腺皮质癌细胞具有大量摄取脂质的特点，利用纳米技术使脂质包裹细胞毒性药物，特别是脂质体阿霉素和脂质体顺铂，在大鼠的ACC细胞移植模型中取得了较普通药物更好的治疗效果[18]。而实行个体化治疗则有赖于进行更多的研究以探索建立可靠的指示治疗有效性的标志物体系。

关于新的化疗方案的研究目前也有了一定的进展，例如吉西他滨联合卡倍他滨[19]、多烯紫三醇联合顺铂[20]或节律性的细胞毒性药物疗法[19,21]均是可能的二线或三线化疗方案，应当在更大范围内进一步评估其效果。

3 放疗和其他疗法

目前对于放疗作为术后辅助治疗在减少肿瘤局部复发中的作用仍存在争议,其使用也无统一标准[22]。POLAT等[23]研究认为：对于临床Ⅰ～Ⅱ期肿瘤未能完全切除(R1切除)、临床Ⅲ期或有术后复发高危因素如术前原发瘤直径>8 cm、显微镜下有临近血管侵犯、Ki-67指数>10%等患者，应行辅助放疗，且与米托坦辅助治疗有协同作用。另外若术中操作不当使肿瘤包膜破裂，导致肿瘤细胞溢出或内部坏死囊液流出，也是局部复发高危因素，应考虑行辅助放疗。但对于肿瘤溢出扩散至整个腹部，辅助放疗并不能带来益处。POLAT的研究资料来源于PUBMED中收录的十篇关于辅助放疗研究的文献和德国ACC协会。另外，放疗还可用于缓解晚期ACC转移至骨、脑、腹部等引起的局部症状，特别是骨转移引起的疼痛等[24]。

与放疗相似，射频消融(RFA)[25]和介入血管栓塞[26]对部分ACC患者可能有益。由于现有的ACC治疗方案效果有限，放疗、RFA、化疗栓塞作为重要的肿瘤治疗手段应当得到重视。已有的回顾性试验对于这些疗法在ACC治疗中可能的作用的结论各不相同，因此迫切需要进行多中心前瞻性试验以确定其临床效应。在更多的试验结果出来前，这些治疗手段特别是放疗仍应被应用于某些特定患者。

放射性核素疗法也是一种应当进一步研究的治疗手段，作为重要的临床治疗方法之一，它在分化型甲状腺癌、嗜铬细胞瘤等内分泌肿瘤的治疗中已取得了显著疗效。但对于放射性核素疗法在ACC治疗中的应用，现有的研究资料很少。最近的一项研究成果是HAHNER等[27]利用ACC细胞可高特异性摄取碘美托咪酯(iodometomidate，IMTO)的特点，对11名晚期ACC患者使用131I-美托咪酯(131IMTO)进行了放射性核素治疗，试验结果显示：1名患者肿瘤体积缩小约50%并维持超过26个月，另有5名患者病情获得了稳定，其中3名肿瘤无进展存活期超过10个月。该试验目前仍在进行，结果值得期待。

4 分子靶向治疗

靶向药物具有高选择性、高效、副作用少等优点，在肺癌、肾癌等肿瘤的治疗中已有广泛应用。随着对ACC发生发展的分子机制研究不断深入，已发现了多种在其生长增殖过程中有重要作用的细胞因子或其受体。目前已开发出一些可作用于这些特异信号的位点，抑制或杀灭肿瘤细胞从而治疗ACC的靶向药物。

4.1 类胰岛素生长因子1受体类胰岛素生长因子2(insulin-like growth factor 2,IGF2)是目前为止ACC细胞中发现的过表达程度最高的基因，IGFR2主要通过磷酸化其受体类胰岛素生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)，进而激活PI3K/ATK/mTOR和RAS/MAPK信号通路使肿瘤细胞得以存活并生长和增殖，此信号通路也被认为是ACC形成的主要驱动力之一[28]。因而在近些年中进行了大量关于IGF1R抑制药物(包括抗体类和酪氨酸激酶抑制剂类)的研究，目前仍有30多种抗IGF1R药物在70多个临床试验中进行[29]。尽管有部分药物在临床试验中取得了一定效果，如OSI-906[30-31]等，但总的试验结果并不理想，许多研究均发现只有一部分患者能从这些靶向治疗药物中受益，且总的治疗有效率(特别是疾病无进展生存率和总存活期)较差[28,31]。提示若仅特异性阻断IGF1R，信号可能通过其他转导通路的代偿激活而传导。

4.2 血管内皮生长因子、肝细胞生长因子新生血管的形成是肿瘤生长和转移的基础，因此抗血管形成药物可能具有抑制ACC的作用。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通过结合血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)激活细胞内多个信号转导通路，从而发挥促进血管生成的作用，这是靶定于VEGF或VEGFR的抗肿瘤药物的原理。目前可用于阻断VEGFR途径的靶向药物如贝伐单抗、伊马替尼和新型酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼、苏尼替尼等已进行了相关的临床试验，但治疗效果并不好[32-35]。

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)与其特异性膜表面受体c-met是另一种参与血管形成的信号系统，XL-184是多种激酶的抑制剂，可靶向作用于VEGFR、c-met，给抗血管生成的靶向治疗带来了新的希望。

4.3 表皮生长因子受体ADAM等[36]的一项研究结果显示表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)在约90%的ACC肿瘤组织中呈高表达。EGFR还可以和其他在ACC中高表达的生长因子，如转化生长因子-α相结合。但一项研究结果证明EGFR抑制剂吉非替尼对ACC患者无明显作用[37]。另外一项试验使用EGFR的另一种抑制剂埃罗替尼联合细胞毒药物吉西他滨治疗进展期ACC，也无明显效果[38]。出现上述结果可能与吉非替尼和埃罗替尼仅能特异阻断EGFR，而信号仍可通过表皮生长因子受体家族的其他受体或受体二聚体如erbB2-erbB3等传导有关。

4.4 mTOR 另一个值得重视的治疗靶点是mTOR，它是包括IGF1R在内的多个酪氨酸激酶受体的下游信号节点，在许多肿瘤中被激活。单独抑制mTOR可有其它致癌途径的激活，这限制了其抑制剂西罗莫司及其衍生物的单独使用[39]。在一项Ⅰ期临床试验中，联合使用西罗莫司和IGF1R单抗cixutumumab取得了不错的效果，26名受试患者中有11名在至少6个月内病情得到了稳定[40]。

4.5 类固醇生成因子1类固醇生成因子1(steroidogenic factor-1，SF-1 )是一种组织特异性的核转录因子，为肾上腺、性腺发育所必需，并可调节细胞色素P450类固醇羟化酶在肾上腺皮质细胞中的表达[41]。SF-1的过度表达在儿童ACC中常见，成人ACC中也可见到。一项利用H295R细胞系和SF-1过表达的小鼠模型进行的研究表明，SF-1过表达是引起ACC形成的重要因素[42]。DOGHMAN等[43]发现SF-1反向激动剂异喹啉类可在体外抑制肾上腺皮质癌细胞的增殖和类固醇生成。这些研究结果令人鼓舞，同时也需要进行更多的实验，以进一步研究SF-1反向激动剂在ACC移植模型和人体中的作用。

4.6 MDR-1MDR-1是一种耐药基因，在许多有化疗药物抵抗性的恶性肿瘤中呈高表达状态。MDR-1表达产物是一种具有ATP依赖的跨膜转运活性的糖蛋白——P-糖蛋白，它可将化疗药物转运至细胞外，从而引起肿瘤细胞的耐药性[44]。目前针对MDR-1基因的靶向药物已开发至第三代，几项临床研究表明一、二代药物并不能显著提高肿瘤对化疗的敏感性，且第二代药物在与化疗药物联用时有复杂的药物相互作用和细胞毒性反应。第三代药物的开发正试图避免这种复杂的药物互相作用，现有一项关于第三代药物tariquidar(xr9576)的临床试验正在进行中[45]。

ACC靶向治疗的位点还包括成纤维细胞生长因子[46-47](fibroblast growth factor, FGF)、β-珠联蛋白和Wnt信号通路[48](β-catenin and Wnt signaling)、过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ[49](peroxisome proliferator receptor γ signaling )等，对靶定于这些位点的药物的研究也在进行中，本文就不再详细介绍。另外，对于靶向药物的临床研究应特别考虑可能与米托坦的相互作用，对可被CYP3A4代谢的药物在与米托坦合用时更应考虑行血液中浓度监测，并根据监测结果及时调整用药剂量。

5 结 语

肾上腺皮质癌是一种很少见的肿瘤，恶性程度高，进展迅速，因病例较少，给临床诊断、治疗研究带来了不少困难。手术仍是目前唯一可治愈ACC的方法，首选开放性肾上腺切除术,对于肿瘤直径<10 cm的患者可考虑行腔镜下肾上腺切除；米托坦主要用于已有远处转移的进展期ACC,对肿瘤进展迅速或难以耐受大剂量米托坦的患者可联合使用细胞毒性药物,但传统药物治疗仅能部分缓解疾病进展，效果有限；放疗、血管栓塞等辅助治疗可能对某些患者有益，其作用有待进一步检验；分子靶向治疗作为目前的研究热点,已取得了一些令人鼓舞的进展,给ACC的治疗带来了新的希望。

尽管现已有多种ACC的治疗方案，其总体生存率仍非常低，有研究统计显示，行手术切除的Ⅰ-Ⅲ期患者5年生存率约为30%，而失去手术机会或存在肿瘤远处转移者5年生存率不足15%，因此迫切需要发展新的治疗策略[50]。但在可预见的十年里，对于ACC的治疗仍然很难有突破性进展。

[1] CHOUAIRY CJ, ABDUL-KARIM F, MACLENNAN GT. Adrenocortical carcinoma [J].J Urol,2008,179(1):323.

[2] GAUJOUX S,GRABAR S,FASSNACHT M,et al. β-catenin activation is asso- ciated with specific clinical and pathologic characteristics and a poor outcome in adrenocortical carcinoma[J].Clin Cancer Res,2011,17(2): 328-336.

[3] ELSE T, WILLIAM AR, SABOLCH A, et al. Adjuvant therapies and patient and tumor characteristics associated with survival of adult patients withadrenocortical carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab,2014,99(2): 445-461.

[4] GRUBBS EG, CALLENDER GG, XING Y,et al. Recurrence of adrenal cortical carcinoma following resection: Surgery alone can achieve results equal to surgery plus mitotane[J]. Ann Surg Oncol,2010,17:263-270.

[5] IP JC, PANG TC, GLOVER AR, et al. Improving outcomes in adrenocortical cancer: an australian perspective[J]. Ann Surg Oncol, 2014[Epub ahead of print].

[6] FASSNACHT M, LIBE R, KROSS M, et al. Adrenocortical carcinomas:a clinician’s update[J]. Nat Rev Endocrinol,2011,7:323-335.

[7] GONZALEZ RJ, SHAPIRO S, SARLIS N,et al. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: A cautionary note[J]. Surgery，2005,138: 1078-1085;discussion 1085-1086.

[8] FASSNACHT M, ALLOLIO B．What is the best approach to an apparently nonmetatatic adrenocortical carcinoma? [J]．Clin Endocrinol(Oxf),20l0,73(5):561-565.

[9] LINDHE O, SKOGSEID B. Mitotane effects in a H295R xenograft model of adjuvant treatment of adrenocortical cancer[J]. Horm Metab Res,2010,42:725-730.

[10] POLI G, GUASTI D, RAPIZZI E et al. Morphofunctional effects of mitotane on mitochondria in human adrenocortical cancer cells[J]. Endocr Relat Cancer,2013,22:537-550.

[11] HESCOT S, SLAMA A, LOMBES A,et al. Mitotane alters mitochondrial respiratory chain activity by inducing cytochrome c oxidase defect in human adrenocortical cells[J]. Endocr Relat Cancer,2013,20:371-381.

[12] KROISS M, QUINKLER M, LUTZ WK, et al. Drug interactions with mitotane by induction of CYP3A4 metabolism in theclinical management of adrenocortical carcinoma[J]. Clin Endocrinol,2011,75: 585-591.

[13] SEVERINO P, SOUTO EB, PINHO SC, et al. Hydrophilic coating of mitotane- loaded lipid nanoparticles: preliminary studies for mucosal adhesion[J]. Pharm Dev Technol,2013,18(3): 577-581.

[14] FASSNACHT M, JOHANSSEN S, FENSKE W，et al. Improved survival in patients with stage II adrenocortical carcinoma followed up prospective- ly by specialized centers[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010,95(11):4925-4932.

[15] TERZOLO M, BAUDIN AE, ARDITO A, et al. Mitotane levels predict the outcome of patients with adrenocortical carcinoma treated adjuvantly following radical resection[J]. Eur J Endocrinol,2013,169(3):263-270.

[16] UNIVERSITY OF TURIN, ITALY. Efficacy of Adjuvant Mitotane Treatment(ADIUVO)[EB/OL]. In: Clinical Trials.gov. Bethesda, MD: US National Library of Medicine, 2008 [updated 2011].http://clinicaltrials.gov/show/NCT00777244. NLM identifier: NCT00777244. Accessed January 10, 2013.

[17] FASSNACHT M, TERZOLO M, ALLOLIO B，et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma[J]. N Engl J Med,2012,366:2189-2197.

[18] HANTEL C, JUNG S, MUSSACK T, et al. Liposomal polychemotherapy improves adrenocortical carcinoma treatment in a preclinical rodent model[J]. Endocr Relat Cancer,2014,21:383-394.

[19] SPERONE P, FERRERO A, DAFFARA F，et al. Gemcitabine plus metronomic 5-fluorouracil or capecitabine as a second-/third-line chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma: a multicenter phase II study[J]. Endocr Relat Cancer,2010,17:445-453.

[20] URUP T, PAWLAK WZ, PETERSEN PM, et al. Treatment with docetaxel and cisplatin in advanced adrenocortical carcinoma, a phase II study[J]. Br J Cancer,2013,108(10):1994-7.

[21] BERRUTI A, SPERONE P, BELLINI E，et al. Metronomic therapy concepts in the management of adrenocortical carcinoma[J]. Horm Cancer,2011,2: 378-384.

[22] HABRA MA, EIAZ S, FENQ L, et al. A Retrospective Cohort Analysis of the Efficacy of Adjuvant Radiotherapy after Primary Surgical Resection in Patients with Adrenocortical Carcinoma[J].J Clin Endocrinol Metab, 2013,98(1):192-197.

[23] POLAT B, FASSNACHT M, PFREUNDNER L, et al. Radiotherapy in adreno- cortical carcinoma[J]. Cancer,2009,115(13):2816-2823.

[24] HO J, TURBEY B, EDGERLY M, et al. Role of radiotherapy in adreno- cortical carcinoma[J].Cancer J,2013,19(4):288-94.

[25] PACELLA CM, STASI R, BIZZARRI G, et al. Percutaneous laser ablation of unresectable primary and metastatic adrenocortical carcinoma[J]. Eur J Radiol,2008,66:88-94.

[26] CAZEJUST J, DE BAERE T, AUPERIN A, et al. Transcatheter arterial chemoembolization for liver metastases in patients with adrenocortical carcinoma[J].J Vasc interv radiol,2010,21(10):1527-32.

[27] HAHNER S, KREISSL MC, FASSNACHT M, et al. [131I]iodometomidate for targeted radionuclide therapy of advanced adrenocortical carcinoma [J]. J Clin Endocrinol Metab,2012,97:914-922.

[28] Arnaldez FI, Helman LJ. Targeting the insulin growth factor receptor 1[J]. Hematol Oncol Clin North Am,2012,26:527-542vii-viii.

[29] GUMBOS A，METZGER-FILHO O，DAL LAGO L，et al．Clinical development of insulin-like growth factor receptor-1(IGF-1R)inhibitors：at the crossroad?[J]．Invest New Drugs,2012,30:2433-2442．

[30] JONES RL, KIM ES, NAVA-PARADA P, et al. Phase I Study of Inter- mittent Oral Dosing of the Insulin-like Growth Factor-1 and Insulin Receptors Inhibitor OSI-906 in Patients With Advanced Solid Tumors[J]. Clin Cancer Res,2014,[Epub ahead of print].

[31] MACAULAY VM, MIDDLETON MR, ECKHARDT SG, et al. Phase I study of OSI-906, dual tyrosine kinase inhibitor of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and insulin receptor (IR) in combination with erlotinib (E) in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol,2010,28(15): 3016.

[32] WORTMANN S，QUINKLER M，RITTER C，et al．Bevacizumab plus capecita- bine as a salvage therapy in advanced adrenocortical carcinoma[J].Eur J Endocriuol,2010,162:349-356.

[33] KROISS M，QUINKLER M，JOHANSSEN S，et al．Sunitinib in refractory adrenocortieal carcinoma：a phase II，single-am，open-label trial[J].J Clin Endoerinol Metab,2012,97:3495-3503．

[34] BUTLER C, BUTLER WM, RIZVI AA. Sustained remission with the kinase inhibitor sorafenib in stage IV metastatic adrenocortical carcinoma [J].Endoct Pratt,2010,16:441-445.

[35] GROSS DJ, MUNTER G, BITAN M, et al. The role of imatinib mesylate (Glivec)for treatment of patients with malignant endocrine tumors positive for ckit or PDGF-R[J].Endocr Relat Cancer,2006,13:535-540.

[36] ADAM P，HAHNER S, HAFLMANN M, et al．Epidermal growth factor receptor in adrenocoftical tumors：analysis of gene sequence，protein expression and correlation with clinical outcome[J].Mud Pathol,2010,23:1596-1604.

[37] SAMNOTRA V, VASSILOPOULOU-SELLIN R, FOJO AT, et al. A phase II trial of gefitinib monotherapy in patients with unresectable adrenocor- tical carcinoma (ACC)[J].J Clin Oncol,2007,25(18 suppl):15527.

[38] QUINKLER M, HAHNER S, WORTMANN S, et al. Treatment of advanced adrenocortical carcinoma with erlotinib plus gemcitabine[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93:2057-2062.

[39] MEMMOTT RM, DENNIS PA. Akt-dependent and -independent mechanisms of mTOR regulation in cancer[J].Cell Signal,2009,21(5):656-664.

[40] NAING A, LORUSSO P, FU S, et al. Insulin growth factor receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsiro- limus in patients with metastatic adrenocortical carcinoma[J].Br J Cancer, 2013,108(4):826-830.

[41] EHRLUND A, JONSSON P, VEDIN LL, et al. Knockdown of SF-1 and RNF31 affects components of steroidogenesis, TGFβ, and Wnt/β-catenin signal- ing in adrenocortical carcinoma cells[J]. PLoS One,2012,7(3): e32080.

[42] DOGHMAN M, KARPOVA T, RODRIGUES GA, et al. Increased steroidogenic factor-1 dosage triggers adrenocortical cell proliferation and cancer [J].Mol Endocrinol,2007,21:2968-2987.

[43] DOGHMAN M, CAZARETH J, DOUGUET D, et al. Inhibition of adreno- cortical carcinoma cell proliferation by steroidogenic factor-1 inverse agonists[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94:2178-2183.

[44] TAKARA K, SAKAEDA T, OKUMURA K. An update on overcoming MDR1- mediated multidrug resistance in cancer chemotherapy[J].Curr Pharm Des,2006,12:273-286.

[45] KIRSCHNER LS. Emerging treatment strategies for adrenocortical carcinoma: A new hope[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91:14-21.

[46] HARDING TC，LONG L,PALENCIA S，et al．Blockade of nonhormonal fibroblast growth factors by FP-1039 inhibits growth of multiple types of cancer[J].Sci Transl Med,2013,5:178ra39．

[47] GUAGNANO V，FURET P，SPANKA C，et al．Discovery of 3-(2,6-dichloro-3，5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)- phenylamino]- pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea(NVP-BGJ398)，a potent and selective inhibitor of the fihroblast growth factor receptor family of receptor tyrosine kinase[J].J Med Chem,2011,54：7066-7083.

[48] OURAND J， LAMPRON A，MAZZUCO TL，et al．Characterization of differential gene expression in adrenoeortical tumors harboring beta- catenin(CTNNBl)mutations[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96：E1206- E1211.

[49] CERQUETTI L，SAMPAOLI C，AMENDOLA D，et al．Rosiglitazone induces autophagy in H295R and cell cycle deregulation in SW 13 adrenocortical cancer cells[J].Exp Cell Res,20l1,317:l397-1410.

[50] BOURDEAU I,MACKENZIE-FEDER J,LACROIX A.Recent advances in adreno- cortical carcinoma in adults[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013, 2:192-197.

(编辑 王 玮)

2014-07-09

2014-11-07

国家自然科学基金(No.81272936),上海市科委引导基金(No.134119a2700)

祝宇，主任医师，硕士生导师. E-mail：zyyyhyq@126.com

廉建坡(1990-),男(汉族)，学士学位,在读硕士研究生.研究方向：泌尿系肿瘤. E-mail：showljp@sina.com

时间：2014-12-26

R736.6

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-020

网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20141226.1550.003.html