转化生长因子-β1/Smads信号在增生性瘢痕形成中的作用研究进展

孙桂芳,张晓芬，陈亚峰，奉典旭

转化生长因子-β1/Smads信号在增生性瘢痕形成中的作用研究进展

孙桂芳,张晓芬，陈亚峰，奉典旭

【摘要】病理性的创面愈合常导致增生性瘢痕的形成，并伴随疼痛、瘙痒和挛缩，给患者带来生理和心理上的巨大痛苦。肌成纤维细胞的过度增殖及细胞外基质的过度沉积是增生性瘢痕的重要特征，其中 TGF(转化生长因子)-β1/Smads信号的调节发挥了重要作用。抑制TGF-β1/Smads可抑制细胞的过度增殖，减少细胞外基质的沉积。目前针对该信号通路抗增生性瘢痕形成的研究日益增多，为减少瘢痕的形成及减轻瘢痕提供了重要的依据。本文就肌成纤维细胞及细胞外基质在增生性瘢痕中的作用及TGF-β1/Smads在增生性瘢痕形成调节中发挥的重要作用作一综述。

【关键词】创面愈合； 瘢痕； 成纤维细胞； 基质； 信号

基金资助： 上海中医药大学创新团队

作者单位： 200062 上海，上海中医药大学普陀临床医学院(孙桂芳，张晓芬)； 200062 上海，上海市普陀区中心医院普外科(陈亚峰，奉典旭)

正常创面愈合分为炎症、增殖和重塑三个相互重叠的阶段，并伴随瘢痕的产生而结束，这种瘢痕较平坦，称为生理性瘢痕。在某些病例，尤其是皮肤创伤或Ⅱ～Ⅲ度烧伤的创面愈合过程中，可导致皮肤的细胞外基质过度沉积与收缩，进而导致增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)的产生，不仅影响容貌，还伴随新生组织的收缩，影响器官功能，给患者带来生理和心理上的巨大痛苦[1]。发达国家每年大约有400万人为烧伤性瘢痕[2]。由于传统的治疗手段几乎不能给予满意的疗效，因此了解增生性瘢痕形成的机制对于探寻新的治疗手段具有非常重要的意义。

根据瘢痕组织学和形态学的区别可分为浅表性瘢痕、萎缩性瘢痕、HS和瘢痕疙瘩(keloid,K)。其中HS和K为病理性瘢痕，两者易混淆。HS仅发生于创伤后1个月内，无特异性解剖位置(但通常发生在关节的伸肌表面，或者当皮肤以合适的角度起皱时)，伴有瘙痒和皮肤挛缩，无疼痛，生长期持续6个月，1年内自然消退或变稳定，范围局限于初始创面范围内，感染常促使HS的形成。而K则通常是由于遗传，常于创伤正常愈合形成瘢痕后3个月或更久发生，甚至自发引起，多发生于耳垂、胸部、肩部、上背部、后颈部、脸颊和膝盖等部位，伴更严重的瘙痒和疼痛，无挛缩，随时间逐渐生长，范围超过创面边缘并向周围呈侵袭性生长，不会自然消退[3-5]。在组织形态学上，经典研究显示K由大而厚、呈波浪形方向、由随意的或致密或疏松的胶原纤维组成，I型胶原含量大于Ⅲ型胶原，无胶原束，无表达α-平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin,α-SMA)的肌成纤维细胞(myofibroblasts, MFb)； 而HS则III型胶原大于Ⅰ型胶原，Ⅲ型胶原束更平坦，纤维以波浪形排列，但主要还是与上皮表面平行，并含有平行胶原束。另外结节内含有表达α-SMA的MFb、小血管及良好排列的胶原纤维束。但最近的研究表明，与正常皮肤相比，这两种瘢痕中均含有平行、分离的胶原束，只是K的胶原束间距更大[6]。而实际上瘢痕的差别不只存在于病人之间，还存在于同一个病人的瘢痕之间，甚至同一个瘢痕的不同区域[7]。

1　增生性瘢痕的分子生物学特征

1.1成纤维细胞的过度增殖

1.1.1肌成纤维细胞表型的获得在增殖阶段，富含细胞的肉芽组织开始形成，创面开始收缩，使得创面闭合，对愈合非常重要。成纤维细胞(fibroblasts,Fb)在正常情况下不表达α-SMA，合成与分泌的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)很少，与周围细胞和ECM的相互作用也较少，通过调节ECM的周转率，发挥维持组织内稳态的功能[8]。

组织受损后，于肉芽组织形成的早期阶段，创面边缘的Fb被激活并发生转分化，经历以下两个过程形成MFb[8-9]： (1) 受ECM化学构成、物理结构及机械特性的改变，与受伤组织处炎症和固有细胞局部释放的细胞因子刺激，Fb通过产生收缩束，获得迁移能力。Fb细胞内的这些压力纤维束起初由胞质肌动蛋白构成，可产生相对较小的牵引力。Hinz[9]使用原肌成纤维细胞一词，将该激活的Fb与处于相对静止状态的Fb区别； (2) 随着自身重塑活性的提高，ECM的压力逐渐增加，原肌成纤维细胞进一步发展为已分化型MFb，既参与创面收缩，又可增加ECM的合成，对创面修复具有重要意义。

1.1.2肌成纤维细胞的结构与功能MFb的超微结构与Fb不同，它具有广泛的细胞与基质，细胞与细胞之间的黏附，大量的缝隙连接，及成束的收缩性细胞质微丝(或压力纤维)，这些超微结构参与创面收缩，减小创面面积，促进创面闭合[9]。MFb表型上介于Fb和平滑肌细胞之间，既有Fb的特征，又表达与平滑肌细胞相似的早期分化标志蛋白α-SMA[10]。α-SMA与压力纤维的联合作用显著增加了Fb的收缩性，已成为广泛应用的MFb标志[9]。它的表达受多因素调控，如TGF-β1、纤连蛋白剪接变体(fibro-nectin splice variant ED-A,ED-A FN)及由ECM的机械特性和细胞重塑活性导致的细胞外高压力等。TGF-β1和ED-A FN相互依赖，共同调节α-SMA的表达及Fb填充的胶原晶格的收缩能力。在TGF-β刺激下Fb的α-SMA表达升高，TGF-β1的中和性抗体、可溶性TGF-βII型受体则降低α-SMA表达水平，重组纤连蛋白剪接体片段由于阻止了FN的ED-A域与其受体结合，不仅使α-SMA表达水平降低，并可降低TGF-β诱导的Fb填充的胶原晶格的收缩能力[10]。

MFb同时增加了ECM的合成及加工活性，以利于组织重塑。MFb产生的最重要的ECM产物有： Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原及ED-A FN。目前，MFb所产生的ECM中较为可靠的标志为ED-A FN，它与MFb分化的程度成正比，介导TGF(转化生长因子)-β1诱导的MFb表型。在重塑期，MFb通常以蛋白多糖如核心蛋白聚糖替代透明质酸，核心蛋白聚糖的生成减少则与HS的形成有关[11]。

1.1.3肌成纤维细胞的过度增殖在创面愈合的生理情况下，MFb在创面愈合增殖期数量剧增，至重塑期它的收缩活性随着创面愈合终止。α-SMA表达下降，通过凋亡机制消失[8-9]。但病理性的愈合时，MFb持续存在，伴随创伤区域高水平的机械应力，导致组织变形，尤其在烧伤后形成的HS中表现尤为明显[12]，在纤维化疾病中发挥至关重要的作用，被公认为病理性纤维化的始动因素[9,13]。

1.2ECM的过度沉积HS最终的特点即由Fb过度地合成、沉积和重塑ECM，从而导致纤维化[14]。在创面愈合增殖期，ECM由Fb合成，开始修复创面并重建皮肤的结构和功能，进入重塑期，ECM被正式排列，并交叉连接。依据创伤的严重程度，重塑期最多可持续一年，创面随时间发展逐渐收缩，恢复完整。但是瘢痕最终只能达到80%的完整性。 ECM种类较多，与正常皮肤相比，未成熟瘢痕中的各种ECM比例均发生改变，而瘢痕成熟后又逐渐恢复至创伤前正常皮肤中的比例[15]。

在HS中，Ⅰ、Ⅲ型胶原，FN，层黏连蛋白，骨膜蛋和固生蛋白的转录和翻译水平均增加，而HA、皮连蛋白和核心蛋白聚糖均降低，原纤蛋白的表达和组织结构在HS和K中下降，而弹性蛋白在K中表达升高[15]。在正常皮肤中，胶原纤维由I 和III型组成，其中III型占总胶原含量的20%。Ⅲ型胶原在原纤维的生成中发挥作用，并决定胶原纤维的直径，在肉芽组织形成期间，Ⅲ型胶原的表达增加较I型明显，其比例由20%上升至50%，至瘢痕成熟期，该比例又重新降至正常，因此Ⅲ型胶原比例升高则表示瘢痕未成熟[3]。在HS中，Ⅰ、Ⅲ型前胶原、胶原及TGF-β1mRNA表达和Ⅰ型前胶原蛋白合成均显著增加，Ⅰ、Ⅲ型胶原阳性的细胞分布较K和皮肤神经纤维瘤更广泛，活跃的胶原蛋白合成导致ECM的过度沉积。HA介导TGF-β1诱导的真皮成纤维细胞的增殖反应[16]。核心蛋白聚糖以C的形状结构呈现在胶原纤维中间，保证了胶原纤维统一的空间结构排列，抑制增生性瘢痕成纤维细胞(hypertrophic scar fibroblasts,HSFs)与正常真皮成纤维细胞(normal dermal fibroblasts,NDFs)的收缩力及纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)的表达，调节创面收缩[17]，并对Fb的增殖、TGF-β1水平及胶原的生成有显著的抑制作用[11]。正常情况下，在增殖初期产生的ECM，至重塑期由一系列对ECM起降解作用的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)和其抑制剂(tissue inhibitors of metallop-roteinases,TIMPs)进行调节，从而使ECM的产生与降解平衡。在瘢痕组织的病理中，MMPs与TIMPs的表达水平及活性异常[15]。

2　TGF-β1/Smads信号与HS

TGF-β家族是一种多功能的多肽，存在5种亚型，在哺乳动物中表达的有3种，分别为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，这些亚型几乎存在于所有正常组织中。每种亚型均有不同的生理活性，以TGF-β1所占比例最高(>90%)，活性最强[18]。TGF-β及其受体广泛表达于正常组织及多数细胞系中，控制着多种细胞的增殖、分化、迁移，细胞外基质的合成及免疫调节等，在胚胎发育和组织损伤的修复和更新中起重要作用，影响伤口愈合过程的各个阶段。正是TGF-β强大的促进ECM合成的功能促使它成为研究创伤愈合的对象[19]。TGF-β可激活Smads依赖途径促进胶原分泌。研究表明，在放射所致的纤维化疾病中，是Smad信号通路介导了I型胶原的表达，而非MAPK、Erk和JNK信号通路[20]导致瘢痕形成。而激活非Smads依赖途径如： MAPK(mitogen-activated protein kinase)/Erk(extracellular signal-regulated kinase)、PI3K(phos-phoinositide 3 kinase)、Rho/Rho-kinase(Rho/Rho-associated kinase)和JNK(c-Jun N-terminal kinase) 信号通路则可促进创伤愈合[21-22]。创伤愈合后TGF-β/Smads信号的持续激活导致肌成纤维细胞的过度增殖和ECM的合成过多(如胶原蛋白和FN)，形成HS[4,23]。TGF-β1与病理性瘢痕的联系最密切[24-25]。

2.1TGF-β1/Smads的信号转导TGF-β1释放激活后，首先与TβR-II结合，然后募集TβR-I，三者共同形成杂聚肽复合物，接着TβR-II胞质区的丝氨酸和苏氨酸将TβR-I中GS区的丝氨酸和苏氨酸残余部分磷酸化，多重的磷酸化作用激活了TβR-I的激酶域。活化的受体杂聚肽复合物使Smad2和Smad3磷酸化，后两者形成异低聚物复合物，Smad2和Smad3分别与Smad4结合，形成异源寡聚体复合物Smad2/Smad3/Smad4，然后易位进入核内，与DNA-结合辅因子联合，结合到靶启动子上，或募集辅助激活剂如p300/CBP激活转录，从而刺激前胶原、胶原形成，Fb分化形成MFb，创面收缩伴随过多的III 型胶原。这样，细胞表面的特定黏着斑使该系统中产生的机械张力传导至细胞骨架网络，启动了胶原的合成和沉积，如果该循环重复足够的次数，就会形成HS[3]； 或者募集同源结构域蛋白(一种Smad2结合蛋白以及转录抑制因子)和组蛋白脱乙酰基酶类结合到Smad靶启动子上，抑制转录。细胞内Smad辅阻遏物和辅激活剂的相对水平，决定了相应功能的复合物的形成，二者共同调节靶基因的转录。

2.2TGF-β1与HSTGF-β1对于组织损伤和重塑起关键作用。在创面愈合早期，TGF-β1不表达或低表达，对Fb的增殖起促进作用； 相应的，至创伤愈合晚期，TGF-β1的水平提高100~1000倍，转为抑制Fb的增殖。体外实验发现，TGF-β1对皮肤成纤维细胞的增殖起双向作用，该作用可能是以调节c-Ski，通过Smad3-SBE(Smad-binding element,SBE)-P21的途径实现。在2.5~2.5ng/ml之间，刺激成纤维细胞的增殖，而在25 ng/ml及以上时，则抑制其增殖[26]。许多研究发现TGF-β1在病理性瘢痕中高表达[27-30]。作为MFb表型的主要诱导者，它通过自分泌的产生与激活导致MFb的持续存在，Wnt/β连环蛋白负反馈调节这一作用[30]，促进其增殖，并促使其合成胶原、弹力蛋白、FN、黏蛋白等ECM成分，同时诱导蛋白酶抑制剂如PAI-1和TIMPs的表达，抑制ECM 的降解，使得 ECM 的合成与降解失衡，导致ECM成分在真皮内过度沉积[31]。TGF-β1水平失调则引起组织纤维化。胚胎皮肤愈合后无瘢痕形成，缺少TGF-β1是胚胎皮肤与成年人的重要区别[19]。

2.3TGF-β1受体的表达异常在烧伤后的增生性瘢痕中，TβR-I和TβR-II在伤后20个月仍保持高表达。通过用TβR-IsiRNA抑制TβR-I基因的表达，体外可降低成纤维细胞增殖，显著抑制I、Ⅲ型胶原、FN和结缔组织生长因子的mRNA表达及I型胶原与FN的蛋白表达，体内则减少了瘢痕中ECM的沉积和结缔组织生长因子(CTGF)及α-SMA的mRNA表达[32]。亦有研究采用缩短的TβR-II或显性失活突变体TβR-II的方式下调TβR-II蛋白表达或发现可有效阻止TGF-β1与野生型TβR-II结合，从而减少I型胶原合成，抑制Fb的增殖，并减少TGF-β1的分泌[33]。

2.4Smads蛋白与HS

2.4.1Smad2与HS与正常皮肤相比，HS内Smad2mRNA及蛋白均高表达，且磷酸化水平更高，受TGF-β1刺激后，增生性瘢痕成纤维细胞(hypertrophic scar fibroblasts,HSFs)与正常真皮成纤维细胞(normal dermal fibroblasts,NDFs)中Smad2 mRNA、蛋白及磷酸化水平均增高，以HSFs增高更显著[34]。Smad2介导成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，与α-SMA的表达密切相关[54]。研究发现水飞蓟素可下调I型胶原水平治疗皮肤纤维化疾病，该作用部分通过减少Smad2的激活，减弱Smad2向细胞核的易位实现的[35]。粉防己碱减轻HS的作用至少部分是通过降低Smad2的水平，提高Smad7的水平，减少I、Ⅲ型胶原的生成，抑制细胞的增殖活性实现的[36]。

2.4.2Smad3、4与HS很多研究表明创伤早期炎症反应加重可促进瘢痕的形成[37]，而创伤晚期胶原的过度沉积和MFb的过度增殖可促进瘢痕形成。采用免疫组化法测定Ⅲ级开放性伤口肉芽组织中的Smad2、3、4 的表达，发现它们在伤后1~3d 和10~15d 两个时间段高表达[38]，而敲除Smad3的创面愈合加快且减少瘢痕形成可能是因为敲除Smad3后创面炎症减轻[39]。在整个HS时期Smad3、Smad4mRNA均高表达，Smad3蛋白和pSmad3在HS中的表达上调，且与Smad3蛋白和TGF-β1的表达成正相关，而两者的表达在正常皮肤中未见相关性[40]。过表达Smad3的成纤维细胞合成Ⅰ型胶原能力明显增加[41]。在运用机械压应力治疗机械性压迫损伤导致的HS时，体外实验表明机械压应力可上调MMP-2和MMP-9，从而使I、Ⅲ型胶原水平下降，该作用由Smad3，而不是Smad2介导[42]。Smad3/Smad4参与HSFs收缩能力的自分泌刺激，阻断成纤维细胞中Smad3表达后，TGF-β1不能诱导Ⅰ型胶原合成，应用显性失活突变体Smad3或Smad4可降低增生性瘢痕胶原晶格的收缩能力，减少瘢痕形成[41]。运用Smad3SiRNA可有效抑制Smad3的基因表达，减轻胶原沉积和表皮增厚程度，显著抑制由辐射引起的皮肤纤维化[43]。

2.4.3Smad7与HSSmad7作为TGF-β1/Smad3信号转导通路的负反馈调节蛋白，可阻止Samd3与Smad4形成异源复合物，下调Smad3的表达。它的水平下调使TGF- β1/Smad3信号通路的负反馈调节受抑制，可能在皮肤瘢痕中起重要作用[38]。过表达Smad7可抑制HSFs与NDFs中胶原晶格的收缩能力，效果与显性失活突变体Smad3或Smad4相似，并可抑制HS中Smad3/Smad4-依赖的报告基因活性及内生(CAGA)9-MLP-Luc(luciferase)区域的激活，显著降低Smad3的磷酸化和Ⅰ型前胶原mRNA及α-SMA的表达。Smad7水平的升高部分介导了粉防己碱减轻HS的作用，减少了I、Ⅲ型胶原的生成，抑制了细胞的增殖活性[36]。Smad信号尚可直接靶向调节胶原及PAI-1、TIMPs等基因的表达[44]。最近研究表明，Ski作为TGF-β信号通路的抑制因子，通过依赖Smad2/3和非依赖Smads的途径促进成纤维细胞增殖，抑制胶原分泌，从而具有促进创伤愈合和减轻瘢痕形成的双重作用[22]。

3　HS的治疗现状

TGF-β1/Smads信号在HS形成中的作用非常显著，为瘢痕治疗提供了重要的潜在靶点。目前已有大量研究致力于此，如TGF-β1拮抗剂[45]，缩短的TGF-β1受体[33]或TGF-β1受体的中和性抗体[10]，Smad3SiRNA[43]等，以及c-Ski(c-Sloan-kettering viral)、TGF-β1/Smads信号的核抑制因子[22]。另外体外研究发现一些药物，尤其是植物单体如积雪草皂苷[46-47]可以通过调节TGF-β1/Smads信号通路改善HS。

4　结论

正常的创面愈合导致过度的瘢痕形成，尤其是烧伤病例，常导致HS的形成，不仅影响美观，更导致瘢痕挛缩，使皮肤失去正常功能。它的形成以MFb的过度增殖及ECM的过度沉积为特征。HS的形成机制非常复杂，多种细胞因子参与调节，因而使得治疗变得非常棘手。虽然目前抗瘢痕药物不少，尽管这些疗法都在某些方面有确切的疗效，但是由于各信号通路之间存在串话现象，因此无法避免对其它信号通路的生物学功能产生影响。一些疗法已经表明不利于创伤愈合，如对 FN产生过度的抑制[48]。同时也表明在信号通路上可能存在一些尚未被发现的拥有重要生物学功能的蛋白，如能发现这些蛋白，并有效且特定地下调其水平，则能更好地治疗HS。

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(本文编辑： 黄小英)

·综述·

Review on the role of TGF-β1/Smads signaling in the formation

of hypertrophic scar

SUNGui-fang1，ZHANGXiao-fen1，CHENYa-feng2，FENGDian-xu2

(1.Putuo Clinical Medical College of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai200062，China;

2.Department of General Surgery,Shanghai Putuo District of Central Hospital,Shanghai200062,China)

【Abstract】Hypertrophic scars(HS) form as a result of pathological wound healing. By causing pain,pruritus and contractures,HS significantly affects the patients’quality of life,both physically and psychologically. Over-proliferation of myofibroblasts and excessive deposition of extracellular matrix are characteristics of the HS,which are dominantly regulated by transforming growth factor-β1/drosophila mothers against decapentaplegic proteins(TGF-β1/Smads) signaling. By inhibiting the signaling of TGF-β1/Smads,HS can be alleviated. Multiple researches focus on preventing or attenuating HS against the signaling,providing important basis for therapies of HS. In this paper we summarize the roles of myofibroblasts and extracellular matrix in the process of HS,and the regulation of TGF-β1/Smads signaling during HS formation.

【Key words】wound healing; scar; fibroblasts; matrix; signal

收稿日期：( 2014-09-24； 修回日期： 2014-11-10)

通讯作者：奉典旭，E-mail：fdianxu@sohu.com

【中图分类号】R 619.6

【文献标识码】A

【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.05.033

文章编号：1009-4237(2015)05-0473-05