前列腺癌骨转移的治疗

双卫兵 邓欣

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前列腺癌骨转移的治疗

双卫兵 邓欣

骨组织由于其血供丰富及特殊生长微环境，在所有的器官系统中，骨骼是转移性肿瘤最常见的转移部位之一，恶性肿瘤血行转移时骨骼发生转移的几率仅次于肺和肝。骨转移被认为是临床严重的并发症之一[1]。骨转移导致的死亡率和致残率高达20%和45%[2-3]。在泌尿系肿瘤中，前列腺癌、肾癌和膀胱癌经常发生骨转移。骨转移可发生在原发肿瘤诊断治疗前、治疗中或治疗后。80%骨转移在躯干骨的红骨髓，按照转移的发生率，依次为椎体骨、盆腔骨、肋骨、头颅骨、肱骨、股骨、胸骨、肩胛骨等。骨转移骨破坏形式大多为溶骨性，少数为成骨性或混合性。成骨性骨转移绝大多数来自于前列腺癌。

前列腺癌是男性发病率最高、病死率第2位的恶性肿瘤，具有明显的嗜骨性转移特征，70%的前列腺癌患者在疾病过程中会出现骨转移。前列腺癌骨转移以异常隆起的成骨性表现为首要特征，可引起胶原降解和骨形成相关分子表达上调。同时，患者的溶骨性标志物也有上调，提示破骨细胞也参与了成骨细胞转移病灶的形成[4]。前列腺癌骨转移可伴有骨痛、瘫痪、贫血等并发症，转移灶局部的新生骨机械性能不良，易发生骨折，严重影响患者生命质量。

前列腺癌骨转移治疗的目的在于缓解骨转移灶引起的疼痛，改善患者运动机能，防止骨相关事件(skeletal-related event, SRE)的发生。常用的治疗方式有镇痛治疗、内分泌治疗、化疗、放疗、同位素治疗、双磷酸盐类药物治疗、分子靶向治疗等。

一、镇痛治疗

1.三阶梯药物镇痛：目前临床上应用的镇痛药物多为非甾体类消炎镇痛药和阿片类镇痛药，以吗啡为代表的强阿片类药加以其他辅助药物能使大多数患者癌痛获得满意缓解。快速静脉注射吗啡可以缓解重度癌痛[5],但临床上常常会有吗啡耐药。氟吡汀(Flupirtine)是一种非阿片类中枢性镇痛药物，具有肌肉松弛和神经保护作用。作为一种新型镇痛药，Flupirtine和阿片类药物联合使用具有良好的应用前景。研究证实Flupirtine在前列腺癌骨转移时可以作为吗啡镇痛的有效辅助药[6]。

2.硬膜外输注法(椎管内给药)：椎管内给药系统(intrathecal drug delivery system, IDDS)适用于晚期癌痛口服吗啡或其他全身途径给药镇痛效果差或发生严重的全身用药不良反应的患者。接受椎管内注射吗啡治疗后，患者生活质量可大大提高，疼痛指数从10降到3.5[7]。目前，一种ω-芋螺毒素—来考诺肽(Leconotide)，具有毒性小、鞘内注射安全、耐受性好等特点，且可以静脉注射而不会产生严重的心血管毒性，更有利于患者接受IDDS治疗[8]。

3.患者自控镇痛：患者自控镇痛技术(patient controlled analgesia, PCA)的最大特色是让患者自己尝试控制自身疼痛。它将传统的一次性口服、肌注或静脉给药方式改为小剂量、分次给予，满足了个体对镇痛药的需求。根据给药途径的不同可分为：①患者静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA)；②患者硬膜外自控镇痛(patient controlled epidural analgesia, PCEA)；③患者皮下自控镇痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)。国内目前采用最多的是PCEA，PCEA较其他PCA方法能更好地控制疼痛，该技术使用PCA泵将小剂量阿片类药物或与低浓度局麻药配伍缓慢匀速注入硬膜外腔而发挥镇痛作用，该法可以在家庭中使用，是一种安全、有效的镇痛手段[9]。

二、内分泌治疗

对于激素敏感型前列腺癌骨转移患者，内分泌治疗是主要的治疗手段。目前主要采用最大雄激素阻断疗法(MAB)和间歇雄激素阻断疗法(ISA)。

MAB可以最大限度地阻断雄激素对前列腺癌细胞的促生长作用，被认为是晚期前列腺癌最好的内分泌治疗方式。具体治疗方法：双侧睾丸切除或促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物加非甾体类抗雄激素药物(如氟他胺、比卡鲁胺)。

ISA的治疗理念基于间断抑制雄激素后，存活的癌细胞得到雄激素补充后可正常分化，并恢复细胞的凋亡能力，从而延迟了雄激素非依赖细胞的进展过程[10]。

三、化疗

约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感，而且激素敏感型前列腺癌患者经12～18个月内分泌治疗后往往转变为去势抵抗性前列腺癌(castrate resistant prostate cancer, CRPC)。化疗药物在改善骨密度和抑制转移灶的肿瘤细胞增殖等方面有一定作用[11]，是CRPC骨转移有效的治疗手段。化疗通常与同位素治疗联合应用。

对于CRPC患者，可采用以多西紫杉醇为主的一线化疗方案。研究证实，以多西紫杉醇为基础的化疗方案可以延长CRPC患者的生存时间[12]。

目前比较常用的化疗方案有以多西他赛(docetaxel)为基础的化疗方案和以米托蒽醌(mitoxantrone)为基础的化疗方案。多西他赛治疗失败后的二线治疗方案有：卡巴他赛(cabaztaxel)[13]、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)+强的松、磷酸雌莫司汀(estramustine)+长春新碱(vinblastine)、磷酸雌莫司汀(estramustine)+VP16(etoposide)等。

四、放疗

放射治疗是骨转移患者最常用的姑息治疗手段，能有效地控制骨转移灶并缓解疼痛、降低并发症的发生。放疗治疗骨转移缓解疼痛的机制尚不完全清楚。可能的原因是照射后病灶的缩小，减轻了骨膜和骨髓腔的压力，使得疼痛缓解。但射线对肿瘤细胞的杀伤不是唯一的机制。相当一部分患者放疗后48 h内疼痛就可缓解，疼痛早期缓解的原因可能是射线对炎症细胞的杀灭，局部炎性因子释放减少。此外，放疗对破骨细胞活性的抑制也是疼痛缓解的可能原因。发生骨转移的前列腺癌患者近距离照射治疗(包括短暂插植治疗和永久性粒子种植)是禁忌，故而用于前列腺癌骨转移的放射治疗按照射范围来划分可分为局部外照射和半身照射(half-body irradiation, HBI)，按治疗疗程长短来划分可分为短疗程的单次照射和相对长疗程的多次照射。

1.局部外照射放疗：外照射放疗(external beam radiotherapy，EBRT) 主要用于骨转移灶局限于一处或几处的前列腺癌患者。可缓解骨转移瘤引起的疼痛，减少或消除镇痛药的使用，减少病理性骨折的发生，减轻肿瘤对脊髓的压迫，明显改善患者的生存质量。但对延长总生存期(overall survival, OS)作用不大。传统观点认为放疗会造成骨质丢失，但事实上，放疗还能使转移灶再骨化。研究发现对于65%～85%的非骨折破骨性骨转移患者，放疗后会出现再骨化现象，而且绝大部分患者的骨化是成熟且分化良好的，和正常的成骨过程类似[14]。

有关骨转移放射镇痛的最佳照射剂量、分割方式文献报道有较大分歧，目前无经典的剂量-时间分割模式。目前常用的分割方案有以8 Gy/次的单次治疗方案和以30 Gy/10次(3 Gy/次)、20 Gy/5次(4 Gy/次)等多次治疗方案。多项随机对照研究显示低分割放疗与常规放疗的效果差异无统计学意义，单次方案与多次方案在疼痛缓解率上无明显区别；单次方案治疗后疼痛复发率较多次方案明显增高，但单次方案从卫生经济学角度看要优于多次方案[15-16]。

数据图像引导立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT) 是一项新兴的技术。与EBRT相比，SBRT能更好地控制骨转移灶的相关疼痛和该部位的肿瘤[17]。近年来，SBRT在前列腺癌发生椎骨转移时已经被临床所采用，但仅在少量的临床指南中推荐使用SBRT治疗局限性转移。SBRT仍需要更多的临床试验加以验证。

2.HBI放疗：对于大部分骨转移患者而言，放疗的照射范围通常为病灶局部，但如果病灶多发、患者预期生存时间较短，也可以采用HBI。

HBI主要被用于止痛剂无效，其他治疗如内分泌治疗、化疗、局部放疗也无效的多发性骨转移疼痛剧烈的患者。HBI的照射范围为上半身或下半身。HBI比局部分次照射效果好，疼痛复发少。但HBI有骨髓抑制、胃肠道反应、放射性肺炎综合征、低热等不良反应，故而限制了其在临床上的广范使用[18]。

五、同位素治疗

2014版EAU指南建议：对于骨转移性疼痛，应早期行姑息治疗，包括同位素治疗。同位素治疗主要用于广泛性骨转移引起的常规方法无法缓解的疼痛。该方法将亲骨的同位素经静脉注入体内，其与正常骨组织或非骨组织结合很少，绝大部分与骨转移灶的骨组织相结合，并发射低能量的射线而起到治疗的作用。对于缓解剧烈骨痛，同位素治疗具有姑息治疗的作用。虽然EAU指南强调了同位素有利于提高患者生存率，但对这类药物如何使用却没有给出具体的建议。

理想的同位素应特定靶向骨转移病变中的肿瘤细胞而不影响周围相邻的骨髓[19]。多项临床试验已经证明锶-89(strontium-89,89Sr)和钐-153(samarium-153,153Sm)对于有症状的CRPC患者而言可有效控制骨转移相关疼痛[20]。这两种发射β射线的同位素已经被FDA批准用于治疗转移性CRPC。目前，临床上应用最多的是89Sr。与常规外放疗相比，89Sr对CRPC的治疗更为有效，其在骨转移灶内的生物半衰期大于50 d，注射后一般7～20 d治疗效果就显现，缓解作用可维持1～15个月，且治疗有效者重复治疗仍然有效。但是由于具有较高的粒子射线能量，89Sr血液毒性较153Sm高[20]，主要表现为白细胞和血小板减少[21]。

镭-223(radium-223，223Ra) 治疗是前列腺癌伴多发骨转移患者的另一种选择。在有两处或多处骨扫描可见的转移、但没有内脏转移证据的CRPC患者中，223Ra治疗能改善OS和提供更好的生活质量。即使患者的一般身体状况不佳，也可以考虑选择223Ra治疗。223Ra发射α射线，α射线较β射线的穿透阈值小，在成骨细胞转移患者中223Ra的骨骼吸收量是服用剂量的40%～60%，因此223Ra与其他核素相比在骨髓毒性方面有重大优势[22]。2012年美国临床肿瘤协会(ASCO)会议上公布的一项Ⅲ期临床试验表明：与安慰剂组相比，接受223Ra治疗的伴有骨转移CRPC患者的OS明显延长[23]。

研究发现，同位素与其他药物联合亦有较好疗效。与化疗药物联合使用具有良好耐受性，能显著改善骨痛症状并可增加OS[24-26]。与唑来膦酸联合使用治疗CRPC骨转移患者的疼痛也取得了很好疗效[27]。

由于同位素通过肾脏排泄，故肾功能不全的患者应慎用。此外，在治疗过程中约10%～20%的患者出现骨痛加剧情况，这种现象被称为骨痛闪烁[28]，这一现象与病灶的局部充血、肿胀有关，临床上无需特殊处理，待局部反应消退，疼痛就会减轻或消失。

六、双膦酸盐类药物治疗

双膦酸盐类是人工合成的，与骨细胞具有高度亲和力的焦磷酸盐类似物。双膦酸盐类包括不含氮类和含氮类两种类型。它可抑制破骨细胞对骨小梁的破坏和溶解、阻止骨肿瘤诱发的骨溶解和骨吸收，通过抑制骨质流失来缓解骨痛[29]。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐药物，为含氮双磷酸盐，是目前抑制骨转移和抗骨吸收的作用最强的双膦酸盐类药物[30-31]。其被ASCO推荐为治疗恶性肿瘤骨转移的一线药物。唑来膦酸治疗转移性骨肿瘤病灶的机制可归纳为5个方面：①直接阻挡破骨细胞对骨的破坏；②抑制破骨细胞的活性，诱导破骨细胞的凋亡；③抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞；④抑制肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强；⑤抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质。

唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移时，联合内分泌治疗[32]、化疗[33]、放疗[34]等可产生协同治疗作用，而不良反应无明显差异。

唑来膦酸存在潜在肾毒性，使用时要注意患者肾功能情况。唑来膦酸的适当使用是相对安全的，但长期使用也会带来许多并发症。FDA专家推荐方案：唑来膦酸4 mg每隔3～4周静注1次，静注时间至少15 min。临床使用时不建议增加唑来膦酸的剂量及缩短静注时间。

七、分子靶向和免疫治疗

核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-kappa B, RANK)、核因子-κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)、骨保护素(osteo-protegerin, OPG)系统，即RANK/RANKL/OPG系统直接参与破骨细胞的活性及功能调节，是骨代谢的主要调节因子。破骨细胞的形成依赖于基质细胞和骨母细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子和RANKL[35]。RANKL已被证明有助于骨质破坏的恶性循环和肿瘤生长[36]。

狄诺塞麦(Denosumab, 旧称AMG162)是结合并中和RANKL的全人源化的单克隆抗体，可抑制破骨细胞活性和生长。Denosumab与RANKL结合特异性高，对免疫系统及其他调节系统影响微弱，不会诱发针对调节蛋白的自体免疫反应，且半衰期长、使用频率少、应用方便。由于抑制RANKL进而抑制破骨细胞的活性，Denosumab在增加骨质疏松症患者的骨密度方面较双膦酸盐更具优势。在减少前列腺癌骨转移的SRE方面，Denosumab是唯一证明优于唑来膦酸的药物[37]。在肿瘤骨代谢正常化方面和延长这些患者疼痛恶化的时间方面，Denosumab亦优于唑来膦酸。Denosumab的优势还在于能在破骨细胞成熟和开始骨吸收之前对其产生作用，而不像双膦酸盐只靶向作用于完全成熟的破骨细胞。此外，Denosumab还能减少化疗诱发的急性期反应，如发热、肌肉痛和肾毒性等。

随着对前列腺癌骨转移分子机制的了解不断深入，一些新的靶向药物或许能在未来更好地控制前列腺癌骨转移相关疼痛。研究发现酪氨酸激酶抑制剂——达沙替尼(Dasatinib)可以刺激鼠原始成骨细胞骨形成的活性，减少成骨细胞产生的RANKL[38-39]。在前列腺癌溶骨性骨转移模型中，Dasatinib可增加25%骨密度，与多西紫杉醇联用治疗效果更佳[40]。Dasatinib对CRPC伴有骨转移患者SRE和OS影响的Ⅲ期临床试验正在进行中。其他酪氨酸激酶抑制剂如Saracatinib、Bosutinib对前列腺癌骨转移疼痛相关的Ⅰ期临床研究也正在进行[41-42]。

此外，wnt信号通路抑制剂、β转化生长因子信号通路抑制剂在治疗前列腺癌骨转移中可能有作用[43-44]。

八、手术治疗

手术治疗的目的是减少体内肿瘤负荷、减轻症状，防治病理性骨折，强化固定骨骼系统，尽早负重。常用的手术治疗有肿瘤切除、骨水泥填塞、内固定、外固定等。许多专家认为只要掌握手术适应证，选择合适的术式，临床上实现缓解患者疼痛、提高生活质量、延长患者生命都是可能的。

1.椎弓根椎体射频消融术和骨水泥椎体成形术：对接受过常规治疗如放疗、化疗、内分泌治疗、镇痛药物等治疗后仍有剧烈疼痛的椎体骨转移患者，椎弓根椎体射频消融(radiofrequency ablation，RFA)以及椎体成形术等局部治疗不失为临床可选择的治疗方法之一。前列腺癌椎骨转移接受椎体手术的患者术后疼痛、生存率、神经压迫症状均得到了改善。用骨水泥成形术联合射频消融治疗骨转移的疼痛也有很好的疗效。在骨水泥注入前先行RFA产生消融所形成的血栓栓塞椎旁静脉丛，可明显减少骨水泥渗漏的机会，减少了相关的并发症。同时骨水泥的注入增加了椎体的稳定性，可以稳定微小病理性骨折，防止SRE的发生。骨水泥聚合时产生的热量可以阻断痛觉传递，也有助于减轻疼痛[45]。

2.经皮椎体成形术：经皮椎体成形术是治疗椎体病理性骨折的主要方法之一，并越来越受到临床的接受和欢迎。椎体成形术可以在短时间内缓解患者最为紧迫的症状问题，并且可在手术后长达6个月维持稳定的症状改善。经皮椎体成形术还可以减少镇痛药物的使用，改善患者的功能，预防和减少继发的骨折[46]。对于老年人和一般状态较差的患者，症状严重却不具备接受传统的外科手术的能力时，更具有临床价值。

九、其他

对于前列腺癌骨转移的患者，常规建议每天补充钙剂1 200～1 500 mg和维生素D 400～800 IU[47]。

四环素类药物和聚乙烯亚胺在临床上也用于治疗恶性肿瘤的骨转移。但是对于前列腺癌骨转移尚缺乏充分的临床研究证据。

四环素类药物是基质金属蛋白酶的超强抑制剂，而后者是骨转移过程中降解酶的重要组成部分。并且四环素类药物与骨组织中的羟基磷灰石具有高度亲和力，故而其具有治疗骨转移病灶生物活性。但是四环素类在骨转移瘤的靶向给药体系的安全应用备受争议[48]。

聚乙烯亚胺水溶液含有大量正电荷，所以它能传送带负电荷的DNA。羟基磷灰石含有大量负电荷，它能与聚乙烯亚胺高效的结合。我国的研究人员[49]用白蛋白纳米包装聚乙烯亚胺来“递送”重组人骨形态发生蛋白，这种静电间的相互作用取得了较好的治疗作用。但学术界对于聚乙烯亚胺是否具有细胞毒性存在较大争议。

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(本文编辑：熊钰芬)

030001 太原，山西医科大学第一医院泌尿外科(双卫兵)；武警山西总队直属支队卫生队(邓欣)

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10.3870/j.issn.1674-4624.2015.06.018

2015-10-30)