阿司匹林抵抗对大动脉粥样硬化性脑梗死复发的影响

赵云清　罗建华　周其志　汪长英



阿司匹林抵抗对大动脉粥样硬化性脑梗死复发的影响

赵云清罗建华周其志汪长英

阿司匹林在预防大动脉粥样硬化脑梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)患者的复发中起到了主要作用，但是有些患者虽然积极的控制危险因素，坚持服用阿司匹林，但是还是没有办法预防脑梗死复发和其它心脑血管事件的发生，主要原因为发生阿司匹林抵抗所致(aspirin resistance，AR)[1-2]。目前比浊法能够比较高效地检测出AR的情况[3]，虽然关于AR与LAACI的研究比较多，但是关于AR与LAACI复发的研究还较少，因此本研究主要是通过利用比浊法检查LAACI患者发生AR的情况，探讨LAACI复发与AR之间的关系。

1资料与方法

1.1研究对象

选择2012年11月～2013年11月在阳东县人民医院神经内科住院的新发的LAACI患者287例，最终纳入269例。纳入标准：(1)所有患者均要符合TOAST分型标准[4]的(large artery atherosclerosis，LAA)分型，而且发病在48 h内，由至少两个副主任医师以上的级别进行判定；(2)血小板计数范围(150～500)×109/L；(3)既往没有服用过阿司匹林或者至少停用2周以上。排除标准：(1)小动脉闭塞性脑卒中[4]；(2)曾经发生过脑卒中史；(3)对阿司匹林过敏者；(4)有出血性疾病、恶性肿瘤、免疫性疾病、严重肝肾心功能损害及其它影响研究的疾病；(5)服药依从性差的患者。所以患者均经过阳东县人民医院伦理委员会批准，所有入组病例均签署了知情同意书。

1.2资料收集

入院后详细记录每一位入组患者的一般情况、个人史(吸烟、喝酒等)、既往史(高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动等)，入院后第2 d清晨空腹检查凝血四项、血常规、血脂常规、空腹血糖等。

1.3采集血标本入组当日就按照每晚顿服阿司匹林200 mg进行给药，2周以后改为每晚100 mg顿服，给药后的7～10 d分别于清晨空腹抽血6mL，进行检测血小板聚集率。

1.4血小板聚集率的测定

采用PACKS-4型四通道的血小板测试仪(美国Helena公司提供)及诱导剂二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，5.0 μmol/L)和花生四烯酸(arachidonie acid，AA,500 μg/mL)，利用比浊法进行检查，首先将血标本放 置 于 含 有0.5 mL的3.8 %枸橼酸钠溶液的硅化试管中轻轻颠倒摇匀10次，然后以800 r/min速度离心10 min，再提取富含血小板血浆，将剩余的血液以3000 r/min速度离心10 min，通过提取血小板血浆(platelet poor plasma ,PPP)，利用PPP做空白对照，然后再进行血小板聚集实验，最后记录最大血小板聚集率。为确保实验数据稳定性和一致性，本实验均由同一名检验师在相同条件下离体后3h内完成，而且同一份标本重复检测3次，取最大血小板聚集率的平均值。

1.5AR的判断

根据Gum的标准[5]：在0.5 mg/mL AA浓度下的最大血小板聚集率≥20%而且10 μmol/L ADP浓度下的最大血小板聚集率≥70%，就认为是AR，反之就是阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)

1.6随访和评估

以入组的时间为起点，以门诊随访或者电话随访的方式对患者进入6～12个月的随访，以出现血管事件(心肌梗死、脑出血、脑梗死复发[6]等)、失访、死亡或者最后1次随访的时间为终点。

2结果

2.1相关指标入组287例，失访11例，死亡7例，共有269例纳入分析，其中男202例，女67例，年龄40～85岁，平均年龄(61.85±15.13)岁，根据血小板聚集率检测的情况，分为AR组和AS组，随访过程中根据是否出现LAA复发进一步分为LAA复发(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)组38例与LAA无复发(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)组231例，本研究AR的发生率为14.87%，其中LAA复发组与LAA无复发组在性别、高脂血症、高血压病、心房颤动、吸烟、喝酒、血脂常规检查指标等的差异不明显(P>0.05)(表1)

2.2LAA复发的危险因素比较

根据单变量分析显示，LAAR组患者糖尿病、年龄及AR发生均比NLAAR组患者显著升高(P<0.01或0.05)(表1)

多自变量的logistic回归分析中以LAA是否复发为应变量，以上单变量分析有统计学意义变量为自变量，AR是LAAR的独立危险因素(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)(表2)

2.3随访中终点事件比较

在随访6～12月中2组其它的终点事件发生率比较差异不明显(P>0.05)，但AR组的LAA复发率显著高于AS组(P<0.01)(表3)。

表1　LAAR组与NLAAR组相关指标及危险因素的比较

注：NLAAR为大动脉粥样硬化无复发组；LAAR为大动脉粥样硬化复发组；AR为阿司匹林抵抗；TC为总胆固醇；TG为甘油三脂；LDL为低密度脂蛋白；HDL为高密度脂蛋白

表2　AR与LAAR多因素Logistic回归分析比较

表3　AR组和AS组患者随访终点事件的比较

3讨论

目前LAACI的发生率比较高，发病的时候病情比较重，而且治疗的效果差，病死率较高，是目前研究的热点，而且血栓形成在LAA的发生发展中起到了明显的作用，如果进行积极的抗血小板聚集的话，有利于控制LAA的发生发展[7-8],但是由于部分患者在积极利用阿司匹林进行治疗的时候，还是会导致LAACI复发和发生其它心血管事件，纠其原因，主要是由于AR产生所致[2]。Patrono[9]和Sanderson[10]等研究认为，AR在脑梗死中的发生率为30%～60%，而本研究中AR的发生率为14.9%，结果比既往的研究偏小，可能原因如下：(1)AR的发生可能跟种族差异有关；(2)本研究仅限于大动脉粥样硬化性脑梗死，跟以住的研究存在有小动脉闭塞上有差别；(3)AR检查方法的差异。

既往的研究表明，糖尿病和年龄是脑梗死复发的影响因素[11]，本研究也得到了相一致的结果。一些研究表明，AR患者发生心脑血管事件的风险是AS患者的3倍[12]，而且脑卒中与AR的发生有明显的相关性[13]，本研究AR组的LAACI复发率明显高于AS组，而其它的心脑血管事件的发生率也高于AS组，其中年龄、糖尿病、AR是AR复发的独立危险因素，其中AR与LAA的关联性最大，在LAACI复发上是AS患者的风险增加4.692倍，这提示了AR的发生导致血小板不能够被有效地抑制，所以就导致了LAACI的远期预后受到影响，因此早期通过比浊法对LAACI患者进行血小板聚集率的检测，筛查出AR患者，调整抗血小板聚集的方案，有利于降低LAACI复发和其它心脑血管事件的发生率。

目前AR的发病机制还没有完全明确，可能是跟血小板的独立活化途径和药物动力学等有关[14-15]，也可能跟治疗的时间、药物的相互作用、性别、年龄、用药的剂量、基因多态性等有关[16-18]。因为影响的因素比较多，近几年来阿司匹林抵抗的发生越来越受到临床和科研的重视。2013年CHANCE研究已经显示，腔隙性或小病灶的脑梗死患者急性期应用阿司匹林和氯吡格雷进行双抗治疗的临床重要价值[19]；2014年AHA/ASA卒中和TIA患者的二级预防指南[20]中建议对小血管闭塞所致缺血性脑卒中或TIA患者联用阿司匹林及氯吡格雷进行90 d的抗血小板治疗，这些均间接提示

纠正血小板抵抗的重要性，因此临床上应当重视阿司匹林抵抗的发生情况，推动临床抗栓个体化治疗的发展。

总之，年龄、糖尿病、AR等导致LAACI复发的发生率高，本研究中AR是LAACI复发的独立危险因素，而且关联性最大，这提示对于LAACI患者要重视AR发生的情况，从而及时调整抗血小板药物，预防和减少心脑血管不良事件的发生，但由于本研究的样本量少，而且没有进一步探讨AR发生的机制，因此还需要进一步设计多中心、大样本、覆盖面广、随访时间长的研究以提供更可靠的临床证据。

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(2015-01-07收稿)

【摘要】目的观察阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)对大动脉粥样硬化性脑梗死(large artery atherosclerosis cerebral infarction，LAACI)复发的影响。方法选择阳东县人民医院首次发生LAACI患者269例，入院后即服用阿司匹林200mg，在7～10d后利用比浊法检测血小板聚集率，分为AR组40例，阿司匹林敏感组(aspirin sensitivity，AS)229例，进行随访6～12个月；根据脑梗塞复发的情况分为大动脉粥样硬化复发(large artery atherosclerosis recurrence，LAAR)组38例和大动脉粥样硬化无复发(not large artery atherosclerosis recurrence，NLAAR)组231例，观察AR患者的危险因素，同时观察LAAR与AR之间的关系。结果单因素分析中AR组的LAAR显著高于AS组(34.2% vs 11.7%，P=0.000)，跟NLAAR组比较LAAR组患糖尿病、AR、年龄较大的比例均明显升高(P<0.05或0.01)；多因素分析中LAAR与AR明显相关(OR=4.692，95%CI=1.052～15.675，P=0.005)。结论AR是LAAR的独立危险因素，能够增加LAAR的风险。

【关键词】阿司匹林抵抗动脉粥样硬化脑梗死血小板聚集率

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.007

The influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosisZhaoYunqing，LuoJianhua，ZhouQizhi，etal.DepartmentofNeurology，YangdongPeople'sHospitalofGuangdongProvince,Yangjiang529500

【Abstract】ObjectiveTo observe the influence of aspirin resistance on cerebral infarction recurrence with large artery atherosclerosis and the long-term curative effect of aspirin.MethodsWe collected 269 patients with ischemic stroke during November 2012 to November 2013 in Department of Neurology of yang-dong People's hospital, all patients took aspirin 200 mg/d ,and then were divided into AR group and aspirin sensitivity(AS)group according to use Turbidimetry to measure the platelet aggregation rate after taking aspirin 7～10 d. Depending on the recurrence of cerebral infarction, the patients were divided into the group of large artery atherosclerosis recurrence(LAAR)group(229 cases)and not large artery atherosclerosis recurrence(NLAAR) group(231 cases)after following up 6～12 months, and observed the risk factors of patients with AR and the relationship between LAAR and AR.ResultsIn single factor analysis, LAAR in AR group was significantly higher than the AS group (vs 11.7%34.2%,P=0.000). LAAR in patients in LAAR with diabetes, AR, older were significant different (P<0.05 or 0.01), compared with NLAAR group.In multiple factors analysis, LAAR was significantly related with AR (OR=4.692, 95% CI=1.052～15.675,P=0.005).ConclusionsAR is independent risk factors of LAAR, and can increase the risk of LAAR.

【Key words】Aspirin resistanceAtherosclerosisCerebral infarctionPlatelet aggregation rate

【中图分类号】R743

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)04-0219-04

作者单位529500广东省阳东县人民医院脑科中心(赵云清周其志汪长英)；广州医科大学附属第三医院神经内科[罗建华(通信作者)]