质子泵抑制剂与腹腔镜手术治疗胃食管反流病的Meta 分析

朱宝宇 施春雨 冯野

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)严重地影响人类的健康。质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)作为治疗GERD 的常用疗法，腹腔镜抗反流手术(laparoscopic antireflux surgery，LARS)治疗GERD 越来越得到广大患者的重视及青睐。本文通过总结分析国内外相关研究，比较PPI 和LARS 在GERD 的治疗中的相关综合评价。

资料与方法

一、一般资料

1.检索策略:我们以英文关键词“Gastroesophageal reflux disease，Proton pump inhibitors，Laparoscopic surgery”分别检索Pubmed 数据库(1994 ～2014.12)、Embase 数据库(1995 ～2014.12)、Cochrane 对照试验的中心资料库(2005 ～2014.12)。以中文关键词“质子泵抑制剂治疗/质子泵抑制剂(PPI)、腹腔镜手术/腹腔镜抗反流手术、GERD (gastroesophageal reflux disease)/胃食管反流病”检索万方数据库(1994 ～2014.12)、中国期刊全文数据库(1994 ～2014.12)。

2.文献纳入标准:(1)所有关于PPI 及腹腔镜手术疗法对比治疗GERD 的已发表的中文和英文随机对照试验文章;(2)所纳入的患者均被明确诊断为GERD，临床分类、性别、年龄以及受累部位程度不限制。

3.文献排除标准:(1)与反流性食管炎无相关性的的研究;(2)非同时包含PPI 及腹腔镜手术治疗对照的研究;(3)有随机组无对照组，有对照组无随机组的试验;(4)涉及病例报告、个案及Meta分析。

4.干预措施:试验组均为腹腔镜手术治疗，对照组均为PPI 治疗。

5.结局指标:(1)治疗失败:术后或服用PPI后，还需用其他手段控制改善症状，或用药增加剂量后，症状无缓解;(2)经济评价(1 年内);(3)治疗后症状(不良反应):即反酸、胃灼热、肠胃胀气、腹胀、腹泻等术后消化道症状;(4)胃肠道症状评定量表:即患者被要求评价GERD 症状如下:胃灼热、反流，腹胀，吞咽困难，上腹部的/胸骨后的疼痛等症状，每个症状得分根据严重程度和发作频率的评估(值从0 变化到12，产生总的分数0 ～60);(5)生活质量的总体评估指数:患者治疗后健康状态和主观满意度。

二、文献质量评估

本研究采用Jadad 量表进行方法学质量评估。包括以下几个方面:(1)文献是否采用随机分配方法;(2)文献是否隐藏随机方案;(3)文献是否采用盲法;(4)文献是否报告撤出以及退出的病例。如若以上4 条标准均满足，则文献评价为A 级;若4 条标准中存在任意一条或多条仅有部分满足(或不清楚)，则文献评价为B 级;如若文献存在任意一条或多条完全不满足(或未经使用、不充分或者不正确)，则评价文献为C 级。

三、统计学分析

本Meta 分析采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件。应用χ2检验对纳入研究结果进行异质性检验，检验标准为:当χ2的检验结果为P ＜0.10，I2＞50%时，则提示被纳入研究间有统计学异质性，故采用选择随机效应模型进行Meta 分析，并要求尽可能找出异质性来源，对存在的异质性进行亚组分析或者敏感性等相关分析;若当χ2的检验结果为P ＞0.10，I2＜50%时，则提示被纳入研究结果间无统计学异质性，即采用固定效应模型进行Meta分析。Meta 分析使用合并优化比(Odds ratio，OR)及其95%可信区间(95% CI)多维分析指标。合并效应量的检验依据Z 检验得到的检验结果P 值，若P ＜0.05，则表明多个研究合并效应量有统计学意义，若P ＞0.05，则说明多个研究合并效应量间没有统计学意义。

四、发生偏倚的分析

本Meta 分析利用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行倒漏斗图绘制，如若漏斗图呈现上窄下宽、左右大致对称，则提示不存在发生偏倚;若漏斗图呈现明显的上宽下窄或左右不对称，则说明存在发生偏倚。对发生偏倚超过5 篇的目的指标进行发生偏倚描述。

表1 纳入文献情况

五、敏感性分析

将纳入研究指标逐一排除后对于剩下的研究进行Meta 分析，进行灵敏度和特异度评价汇总。如若最终结果变化不大，则表示纳入文献的稳定性好，Meta 分析结果可靠;反之，则提示纳入文献的稳定性较差。

结 果

一、纳入研究的情况

本研究经过初次筛选共获得368 篇相关文献，通过仔细阅读文献全文，最终纳入文献13 篇［38-50］(文献筛选流程见图1)。13 篇文献共纳入患者3 623例，腹腔镜手术治疗组(试验组)为1 793 例，PPI 治疗组(对照组)为1 830 例。总结各纳入研究的情况见表1。

二、质量评价

按照前文叙述的方法学质量评价标准，最终纳入研究的13 篇文献中A 级文献为8 篇，B 级文献为5 篇。总结纳入各个研究质量评价的结果见表2。

三、Meta 分析结果

1.胃肠道症状评定量表(gastrointestinal symptom rating scale):6 项研究均比较了腔镜手术治疗组与PPI 治疗组的胃肠道症状评定量，共纳入1 160 例患者，腔镜手术治疗组580 例，对照组584例［39，43，45-47，49］。各研究之间有异质性差异(P ＜0.001，I2=92%)，因此本研究应用随机效应模型对效应量进行合并分析。最终Meta 分析结果示腔镜手术治疗组与PPI 治疗组两组间差异无统计学意义(OR= -0.20，95% CI 为-0.65 ～0.26，P =0.40)(图2)。

表2 研究的质量评价

图1 文献筛选流程图

图2 胃肠道症状评定量表森林图

图3 生活质量的总体幸福指数森林图

图4 经济评价森林图(1 年内)

图5 治疗失败森林图

图6 治疗后不良反应森林图

2.生活质量的总体幸福指数(quality of life general well-being index):5 项研究比较了腔镜手术治疗组与PPI 治疗组，共纳入1 034 例患者，试验组488 例，对照组546 例［39，43，45-46，49］。各研究之间存在异质性差异(P ＜0.000 01，I2=94%)，因此选用随机效应模型对效应量进行合并分析。结果显示腔镜手术治疗组与PPI 治疗组两组间差异无统计学意义(OR=0.55，95% CI 为-0.09 ～1.18，P =0.09)(图3)。

3.经济评价(economic evaluation，1 年内):2 项研究均比较了腔镜手术治疗组与PPI 治疗组，共纳入260 例患者，试验组154 例，对照组104 例［40，42］。各研究之间存在异质性差异(P ＜0.001，I2=97%)，因此应用随机效应模型对效应量进行合并分析。Meta 分析结果显示腔镜手术治疗组与PPI 治疗组两组间差异有统计学意义(OR =1.89，95% CI 为0.24 ～3.53，P=0.02)(图4)。

4.治疗失败(treatment failure):3 项研究比较了腔镜手术治疗组与PPI 治疗组，共纳入987 例患者，试验组479 例，对照组508 例［38-39，41］。各研究之间并无异质性差异(P =0.27，I2=25%)，因此选用固定效应模型对效应量进行合并分析。Meta 分析结果显示腔镜手术治疗组与PPI 治疗组两组间差异有统计学意义(OR =1.61，95% CI 为1.06 ～2.42，P=0.02)(图5)。

图7 胃肠道症状评定量表漏斗图

图8 生活质量的总体幸福指数漏斗图

5.治疗后不良反应(after treatment the symptoms):3 项研究均比较了腔镜手术治疗组与PPI 治疗组，共纳入716 例患者，试验组350 例，对照组366例［39，45-46］。各研究之间存在异质性差异(P =0.06，I2=63%)，因此应用随机效应模型对效应量进行合并分析。Meta 分析结果显示腔镜手术治疗组与PPI治疗组相似，两组间差异无统计学意义(OR =5.00，95% CI 为0.69 ～36.09，P=0.11)(图6)。

四、发表偏倚的分析

对治疗失败;经济评价(1 年内);治疗后症状;胃肠道症状评定量表;生活质量的总体评估指数做漏斗图分析，本倒漏斗图出于RevMan 5.3 软件绘制。从图形可以看出除“生活质量的总体评估指数”对比的漏斗图，其余所有图形结果显示基本对称，则说明文献发表偏倚可能性小，增加了本研究可信度，结论较可靠(图7 ～11)。

五、敏感性分析

将以上研究目的指标中的每个纳入研究结果逐一排除后的Meta 分析显示，汇总灵敏度和特异度均未见明显改变，即表明纳入文献的相对稳定性好，Meta 分析结果可靠。

图9 经济评价漏斗图

图10 治疗失败漏斗图

图11 治疗后不良反应状漏斗图

讨 论

GERD 是指胃十二指肠内容物反流入食管引起的患者出现消化道症状如反酸、反食、烧心等，也有部分患者出现其他外消化道症状如夜间发作性呛咳、夜间睡眠呼吸暂停、非心源性胸痛、咽喉炎等。随着当今社会生活水平不断提高，饮食结构、生活习惯变化导致发病率呈逐渐上升趋势。该病发病率高，对人们的生活质量造成了严重的负面影响，甚至危及生命。目前治疗GERD 的一线疗法为PPI治疗及手术治疗。

PPI 具有抑酸作用较强、特异性高、持续时间长久。并且有着不同的特点，即夜间抑酸的作用好、抑酸作用强、起效快并且服用方便、药效时间长，故能有效抑制基础胃酸的分泌及Ach、组胺、食物刺激和胃泌素引起的酸分泌，有效控制食管下括约肌的反射，改善反流的症状。腹腔镜手术治疗GERD 是将食管下括约肌送入腹腔，以增加其抗反流能力，但并不能完全减少胃液对食管黏膜的侵蚀。如若在行Nissen 手术的同时，加做壁细胞迷走神经切断术，则不仅增加了抗反流的机制，还可以有效减轻反流液对食管黏膜的刺激和损伤。本文章总结分析国内外的相关文献研究，比较腔镜抗反流手术与PPI 在GERD 治疗中的疗效和价值。

本研究得出腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，在胃肠道症状评定量上差异无统计学意义(即P ＞0.05)。即说明在于患者症状评估上，使用腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，其意义作用对于胃肠道症状评定上无明显差异。

本研究显示，腹腔镜手术治疗与PPI 治疗组的生活质量总体幸福指数之间的差异无统计学意义(P ＞0.05)，即说明在患者术后生活质量总体幸福指数评估上，使用腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，其意义作用对其无明显差异。

在某些研究中，以随访内GERD 治疗后费用经济评价作为主要结局指标。某些研究以疗程内GERD 费用经济评价作为主要结局指标。为了解决这个问题，我们对费用经济评价指标以随访内1 年作为限定条件，分别进行研究。结果显示腹腔镜手术治疗与PPI 治疗(1 年内)差异有统计学意义(P ＜0.05)，即腔镜手术治疗GERD 较PPI 治疗GERD(1 年内)费用高。但鉴于纳入样本量少，尚需大样本、系统随访的随机对照试验进行验证。

本研究显示，腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，在患者治疗失败上差异有统计学意义(P ＜0.05)，即有显著统计异性质(P =0.27，I2=25%)。说明在GERD 治疗上，使用腹腔镜手术治疗比PPI治疗GERD 出现治疗失败率高。但考虑可能因国家地区医疗条件差异以及干预措施的药物剂量、手术种类以及文献质量、数目相对较低导致。因此，在进行其研究统计方面，还需要更大样本以及高质量的随机对照试验进一步研究。

在研究中得出腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，在患者治疗后不良反应上差异无统计学意义(P ＞0.05)，即说明在GERD 治疗上，使用腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD，出现不良反应的发生率几乎相同。

本系统评价的局限性:(1)评价纳入研究全为英文文献，因此无法代表中国人的发病特点，虽有一定的参照性，但还是缺乏更实际的指导意义;(2)所纳入目的文献对于结局指标的定义不一致;患者治疗用药时长不一致;患者随访的有无或长短不一;干预措施中实施手术种类、各国家手术费用及药物剂量不一致均是导致临床异质性的诱因，一定程度上影响了本研究的最终结果。

总之，本文通过全面比较腹腔镜手术治疗与PPI 治疗GERD 的治疗及经济价值等综合评估后发现，两种方法在对治疗后不良反应、胃肠道症状评定量及生活质量总体幸福指数评估上并无统计学差异，可以说在治疗GERD 方面，两者一样有效。对于患者在疾病治疗经济评价及治疗失败来看，两者存在统计学差异，在某种限制条件下(如本文统计1 年内)腹腔镜治疗费用要高于PPI 治疗组;经过腹腔镜治疗患者的失败案例数也要高于PPI 治疗组。两者相比较，腹腔镜手术治疗GERD 对于医疗人员、设备和水平的要求较高;而药物治疗则更加方便，易行。对于经济条件相对较差，治疗周期较短的患者，使用PPI 对于GERD 治疗价值更大。

编者按 本文作者对PPI 和腹腔镜抗反流手术治疗GERD 作了Meta 分析，对两种治疗方法的不良反应、经济价值、生活质量总体幸福和治疗失败作了对比。但是由于文献的观察指标不统一，对于治疗失败的定义不同，以及随访年限的非限定，1 年内的药物治疗与手术费用对比均存在设计缺陷与总体的不合理性。因此本文的结论并不能反映这两种治疗的实际情况。建议国内外专家可以多设计相关的随机研究，只有增加高质量、大样本的对照研究才会有科学的结论。因此，相关研究任重道远，希望大家共同努力提高PPI 与腹腔镜抗反流手术的研究水平。

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