多糖类化合物对肝损伤保护作用的研究进展

满姗姗，程 芳，王立新*

(1.天津市第二人民医院，天津市肝病研究所，天津 300193； 2.天津市海滨人民医院，天津 300280)



多糖类化合物对肝损伤保护作用的研究进展

满姗姗1，程 芳2，王立新1*

(1.天津市第二人民医院，天津市肝病研究所，天津 300193； 2.天津市海滨人民医院，天津 300280)

肝损伤是各类肝性疾病肝细胞损伤共同的病例特征。随着传统医学的发展，一些单方和复方中草药在肝损伤保护方面表现出了较大的优势。多糖是一类天然大分子物质，具有抗肿瘤、抗氧化、抗突变、抗病毒、降血脂等生物活性。近来研究表明，多种中草药的多糖类成分都具有对肝损伤的保护作用。本文对多糖类化合物对肝损伤动物模型的作用特点、作用机制和原理进行归纳和总结。

多糖，肝损伤，抗氧化，免疫调节

肝损伤是肝脏疾病，是影响人类健康的常见疾病之一。各种有害因素导致的主要有病毒性肝损伤、酒精性肝损伤、免疫性肝损伤和药物性肝损伤等类型，其临床表现为肝坏死、脂肪肝、胆汁郁积、肝纤维化、肝硬化以及肝癌等。多糖是一类天然大分子物质，由单糖之间脱水缩合，通过糖苷键连接，以线性或分支连接而成的聚合物，分布于细胞外被、细胞质中， 是构成生命的四大基本物质之一，具有多种生理功能，包括抗肿瘤、抗凝血、抗氧化、抗突变、抗病毒、降血糖、抗溃疡和降血脂等。近年来研究表明，多种中草药的多糖类成分都具有显著的肝损伤保护作用。本文对多糖类化合物对肝损伤动物模型的作用特点、作用机制和原理进行归纳和总结。

1 多糖类化合物对化学性肝损伤模型保护作用

1.1 对四氯化碳(CCl4)肝损伤模型的保护作用 CCl4导致的肝损伤是经典模型之一，也是目前实验室采用最多的模型。研究表明，多种多糖类化合物都对CCl4导致肝损伤有一定的保护作用。其作用机制多与抗氧化、抑制肝组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达、抑制细胞毒性和抗凋亡有关。冬虫夏草是肉座菌目麦角菌科虫草属植物，为虫草菌的子座与其寄主蝙蝠蛾幼虫尸体的复合物，俗称虫草。虫草多糖是其有效成分之一。方士英等[1]研究表明，虫草多糖各剂量组均能明显降低CCl4诱导的化学性肝损伤后小鼠血清中升高的天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平，抑制肝匀浆中丙二醛(MDA)水平的上升， 升高过低的超氧化物歧化酶(SOD)活性。病理检查结果显示其有明显的保肝作用。大枣为鼠李科植物枣的成熟果实。大枣多糖是大枣中重要的生物活性物质，顾有方等[2]研究表明，大枣多糖能够改善CCl4诱导的急性肝损伤模型小鼠血清中SOD、MDA、过氧化氢酶(CAT)、谷胱苷肽过氧化物酶(GSH-Px)等指标。皮朝琼等[3]研究表明，高剂量的金樱子多糖可显著降低CCl4所致急性肝损伤小鼠的肝脏指数(P<0.05)和脾脏指数(P<0.01)；中、高剂量的金樱子多糖可显著降低血清中ALT、AST、碱性磷酸酶(ALP)活性及肝组织MDA含量，提高肝组织中ALT、AST、ALP活性(P<0.01)和GSH-Px、SOD活性(P<0.01或P<0.05)，并增加还原性谷胱甘肽(GSH)的含量(P<0.01)。杨云等[4]研究表明，龙葵多糖的高、中剂量均能显著性抑制CCl4所致急性肝损伤小鼠血清中ALT、AST和ALP活性的升高，显著降低肝组织中MDA的水平，显著升高SOD、GSH-Px和CAT的活力(P<0.01)，同时，多糖在一定程度上减轻了肝脏组织的病理性改变，其保护机制可能与清除自由基，抑制脂质过氧化有关。黄静等[5]研究表明， 霍山石斛多糖能降低CCl4诱导的小鼠急性肝损伤血清中ALT、AST水平，肝匀浆中MDA 含量，增强SOD的活性，抑制肝细胞中TNF-α表达，减轻CCl4对肝组织的病理损伤。其保护机制可能与清除自由基，减轻脂质过氧化，保护肝细胞膜结构和功能的完整性，增强肌体抗氧化能力，减少肝组织内TNF-α过度表达而诱发的炎症反应有关。张从梅等[6]研究表明，绞股蓝多糖不同剂量组均可以有效降低肝损伤大鼠血清中AST、ALT水平(P<0.05)，下调组织中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA 的表达(P<0.05)，升高大鼠肝组织中Bcl-2/Bax 蛋白水平(P<0.05)，并减轻肝损伤病情，其机制可能与其抑制细胞毒作用以及抗凋亡途径有关。还有研究表明，木瓜多糖、香菇多糖各剂量组均能降低模型组血清ALT、AST活性，增加肝细胞SOD、GSH-Px 活性和GSH 的含量，抑制肝组织MDA、NO 的升高，减轻肝组织的病理损伤[7，8]；薏苡仁多糖可以显著降低CCl4诱导的肝损伤小鼠的AST、ALT水平，改变小鼠肝脏的病理形态学，提示其有保肝作用[9]。

1.2 对D-氨基半乳糖(D-Galn )肝损伤模型的保护作用 方士英等[1]研究表明，虫草多糖还能明显降低D-Galn诱导的化学性肝损伤后小鼠血清中升高的ALT和AST水平，降低肝匀浆中MDA 水平，升高过低的SOD 活性。病理检查结果显示有明显的保肝作用。周婕等[10]观察了灵芝多糖对D-Galn诱导的肝损伤模型的保护作用。结果表明，灵芝多糖两个剂量组均能显著降低小鼠血清中的ALT、AST 活性及总胆红素(TBIL)含量，提高血清白蛋白(ALB)水平，显著降低肝组织过氧化脂质(LPO)和MDA 含量，升高GSH 水平和SOD、CAT、GSH-Px 活性。玉屏风多糖(YPF-P)是玉屏风散中多糖类化合物的总提取物，陈方军等[11]研究表明，YPF-P能够显著降低D-Galn诱导化学性肝损伤小鼠的肝脏指数；降低血清中ALT、AST含量；升高肝匀浆中SOD活性和GSH水平，降低MDA含量；抑制肝细胞中TNF-α表达，减轻小鼠肝脏病理损伤。

1.3 其他 六月青多糖(LYQPS)除了能改善胸腺、脾脏、肝脏指数，还能降低D-Galn诱导的小鼠急性肝损伤血清中的ALT、AST、AKP的活性；升高Alb的含量和T-AOC，升高肝匀浆中GSH、SOD和GSH-Px的活性，降低MDA的含量(P<0.05或P<0.01)，减轻肝细胞损伤程度；还能够降低对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤血清的ALT、AST、AKP的活性，MDA的含量；升高Alb的含量，升高肝匀浆中 SOD、GSH、GSH-Px、GST 的活性(P<0.05 或P<0.01)，能够减轻肝细胞损伤的程度；而对硫代乙酰胺诱导的小鼠急性肝损伤血清的ALT、AST无显著变化，但能降低其AKP的活性；升高Alb的含量，升高肝匀浆中GSH、GSH-Px、SOD的活性，降低MDA的含量，对GST无显著变化[12]。结果表明，LYQPS对多种化学物质诱导的肝损伤具有保护作用。茄科枸杞属植物枸杞，含有多糖、粗蛋白、亚油酸等多种营养成分，而枸杞多糖(LBP)为枸杞中的主要活性成分之一。枸杞多糖能有效降低CCl4所致的建鲤血清中谷丙转氨酶、谷草转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)活性及肝组织中MDA含量，提高肝组织中总抗氧化能力(T-AOC)、CAT、GSH-Px、SOD、还原型谷胱甘肽(GSH)及总蛋白(TP)含量(P<0.05)[13]。说明LBP具有一定的肝保护作用。

2 多糖类化合物对药物性肝损伤模型的保护作用

2.1 对地塞米松肝损伤模型的保护作用 刘娟[14]通过实验观察当归多糖(ASP)对地塞米松所致的肝损伤的干预作用。结果表明，ASP两剂量组均可降低小鼠的ALT、AST，减轻肝脏损伤。模型组引起的抗氧化功能下降以及糖代谢的变化均可被ASP不同程度的抑制；其中大剂量组的上述作用更为明显。但ASP对CYP2E1 酶活性无明显影响。因此，其机制可能与抑制脂质过氧化、调节糖代谢紊乱有关。

2.2 对镉致小鼠肝损伤的保护作用 官守涛等[15]研究结果表明，山药多糖可通过拮抗镉染毒所致的氧化应激反应，对肝损伤发挥保护作用。山药多糖可以降低肝损伤小鼠的肝体指数、降低血清 ALT 和 AST活性、以及MDA 和 NO 含量，升高SOD、GSH活性(P<0.05或P<0.01)。

2.3 对环磷酰胺肝损伤模型的保护作用 梁园等[16]研究表明，玉郎伞多糖(YLSP) 各剂量组均能降低环磷酰胺(CTX)致肝损伤的小鼠血清中ALT、AST的活性及肝组织中MDA 含量；增加肝组织中GSH 含量及SOD 和GSH-Px活性(P<0.05或P<0.01)；HE染色结果显示YLSP 能减轻CTX 所致的肝组织变性、坏死程度，可减轻小鼠肝组织病理损伤程度。

2.4 对抗结核药所致的肝损伤的保护作用 异烟肼和利福平是目前抗结核病常用的一线药物，但二者合用肝毒性发生率增加。钟秀宏等[17]研究表明，桦褐孔菌多糖低、中、高剂量组对异烟肼和利福平合用所致肝损伤小鼠的肝指数、血清ALT 和AST 活性、肝匀浆MDA 含量均明显降低，肝匀浆中SOD 的活性显著提高，肝细胞变性和坏死程度明显减轻，肝组织的病理改变缓解。狗肝菜多糖(DCP)可减轻抗结核药物引起的小鼠肝组织病理损害，减少炎性细胞，对肝损伤小鼠血清ALT、 AST、 ALP活性及肝组织中TNF-α、白细胞介素-6(IL-6)、 NO含量具有抑制或降低作用(P<0.05或P<0.01)[18]。

3 多糖类化合物对免疫性肝损伤模型的保护作用

3.1 对卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)诱导的免疫性肝损伤的保护作用 目前，BCG+LPS 联合诱导小鼠产生免疫性肝损伤的动物模型是研究临床肝炎发病和治疗较理想的动物模型之一，邹登峰等[19]研究表明，金花茶多糖(CNP)可显著降低BCG + LPS 所致的免疫性肝损伤小鼠肝脏和脾脏指数，增加胸腺指数(P<0.01)；同时降低肝组织中TNF-α、IL-6 和NO的含量(P<0.01)；减轻肝损伤病变。其机制可能是通过抑制肝内的炎症反应和细胞毒性作用来介导保肝。宋雨鸿等[20]研究表明，丹参多糖可显著改善卡介苗和脂多糖诱导的免疫性肝损伤小鼠的胸腺、肝脏、脾脏系数，降低血清中ALT、AST、NO 的活性以及肝组织匀浆中TNF-α、白介素1β(IL-1β)的含量。徐晓燕等[21]研究表明，牛膝多糖可明显降低卡介苗和脂多糖诱导肝损伤小鼠的血清和肝组织中升高ALT的水平, 抑制肝匀浆中的MDA水平和升高SOD活性, 并降低脾脏及胸腺重量指数。李峰等[22]研究表明，天麻多糖(PDG) 对卡介苗加脂多糖导致的肝损伤小鼠，能显著降低小鼠血清中ALT、AST、NO 活性及TNF-α 与IL-1 的含量，抑制肝脏中的MDA 水平和提高SOD 活性，显著提升脾T、B 淋巴细胞增殖能力，且提高了小鼠的脾脏、胸腺指数，降低肝脏指数。

黄芪多糖是从豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根茎中提取分离的一类活性部位，具有抗病毒、抗氧化、免疫调节等多种药理活性。李天一等[23，24]研究表明，不同剂量的黄芪多糖均可降低血清中的ALT、AST(P<0.05或 0.01)水平，高剂量黄芪多糖可使骨桥蛋白(OPN)、TNF-α水平显著降低(P<0.05)，OPN与TNF-α呈正相关；黄芪多糖可显著降低表达显著性增加的小鼠淋巴细胞表面的协同刺激分子CD28、CD80(P<0.05)，ICOS、B7H2 无明显变化(P>0.05)，B7H3 mRNA 明显降低(P<0.01) 。结果表明，黄芪多糖对免疫性肝损伤模型具有一定的保护肝脏和免疫调节作用，改善肝功能，可通过对部分协同刺激分子的影响调节免疫功能。此外，有研究表明，旋复花多糖(IBP)对CCl4和BCG+LPS诱导的小鼠的肝损伤均有保护作用，IBP能够降低小鼠血清中ALT、AST的含量，抑制肝脏中的MDA 水平和提高SOD的活性[25]。

3.2 对伴刀豆蛋白A(ConA)致肝损伤的保护作用 大蒜多糖(GAP)低剂量组对伴刀豆蛋白A(ConA)致肝损伤小鼠SOD活力提高不显著(P>0.05)，MDA含量降低显著(P<0.05)，GSH含量升高不显著(P>0.05)；多糖中剂量组SOD活力提高显著(P<0.05)，MDA含量降低极显著(P<0.01)，GSH含量升高显著(P<0.05)；多糖高剂量组SOD活力升高极显著(P<0.01)，MDA含量降低极显著(P<0.01)，GSH含量升高极显著(P<0.01)[26]。

4 多糖类化合物对酒精性肝损伤模型的保护作用

肝脏是酒精代谢的主要器官，近年来对酒精性肝损伤模型的研究越来越受到大家的关注。赵云霞等[27]研究表明，鸡枞菌多糖(RPTA)各剂量组均能降低酒精性肝损伤小鼠血清中AST和ALT活性、TG水平及肝脏MDA含量，提高肝脏SOD、GSH-Px及GSH含量，肝脏变性和坏死等病理改变明显减轻，尤以RPTA高剂量组为佳，其机制可能为RPTA预处理可以提前增强肌体的自由基清除防御体系，有效地拮抗急性酒精性肝损伤所导致的抗氧化酶活性降低及GSH耗竭，抑制自由基介导的脂质过氧化反应，增强脂肪酸在细胞内代谢，保护细胞膜，促进细胞的再生和修复。

牡蛎是我国四大养殖贝类之一，且含有丰富的糖原和多糖。牡蛎多糖各剂量均能抑制酒精所致的肝损伤小鼠血清ALT、AST、ALDH活性的升高，并能显著提高肝组织中SOD、ADH活性，降低MDA含量，减轻酒精对肝细胞的病理伤害。因此，牡蛎多糖具有保护小鼠急性酒精肝损伤的作用[28]。江海涛等[29]研究表明，蛹虫草基质多糖(CMSP)各剂量组对酒精所致急性肝损伤小鼠的肝脏系数、脾脏系数、胸腺系数，血浆中SOD活力、TG含量、ALT和AST活性，肝组织中SOD活力、GSH-Px活力、MDA含量、GSH含量均具有显著改善。实验证明，香菇多糖能够对抗和清除自由基，降低酒精所致的肝损伤小鼠血清中的AST和肝脏MDA、NO及TNF-α含量，从而起到肝保护作用[30，31]。

5 小结

肝损伤的发生是一个多因素、多阶段的过程。中药多糖对肝损伤的保护作用也必然是多环节、多靶点作用的结果，这要求通过现代科学技术手段结合传统中药理论和现代科学理论，将中药的药性、功能及主治与其对特定疾病相关基因表达和调控的影响关联起来，在分子水平上来诠释传统中药理论及作用机理，深入地剖析中药多糖对肝损伤动物模型保护作用的物质基础和作用机理。中药多糖的研究和开发利用，不仅具有广阔的前景，而且充满挑战和机遇。

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2015-06-12

R975+.5

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1006-5687(2015)05-0075-04

*通讯作者：王立新，E-mail：crxyk@126.com。