肥胖与OSAS和2型糖尿病的关系

杨雪松，朱红霞，王敏哲

新疆医科大学第五附属医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830011

近年来随着饮食、生活习惯的改变以及经济发展，肥胖的发病率在逐年增多，肥胖通常会与T2DM、OSAS等并存，T2DM和OSAS已成为当前临床的常见病和多发病。据多项调查研究显示糖尿病的患病率为9.7%[1]，OSAS患病率为2%~4%。T2DM和OSAS二者之间是相互促进的，而肥胖可能是引起T2DM和OSAS的共同危险因素。同时肥胖引起OSAS和T2DM的机制也是复杂的，故该文对肥胖合并OSAS与2型糖尿病的关系作如下综述。

1 肥胖与2型糖尿病

近年来，肥胖与T2DM的患病率在逐年增加，同时肥胖所致T2DM的患者越来越多。而许多横向调查证实在同样人群中，肥胖的发病率与糖尿病的发病率是相关联的。在美国全国健康营养调查显示，超重者的糖尿病发病率是正常体重的2.9倍。目前，不论是发达国家，还是发展中国家，都正在经历着肥胖相关T2DM发病率的激增。由此可见，肥胖与T2DM的发生关系密切。

1.1 肥胖引起糖尿病的核心机制：胰岛素抵抗

肥胖是引发胰岛素抵抗(insulin resistance IR)的主要因素，而T2DM的主要病理基础是IR和(或)胰岛素分泌缺陷，并贯穿于整个病程的始终。随着T2DM病情的进展，最终在肥胖和IR的个体出现胰岛?细胞数量的减少和胰岛功能的衰减。那么，肥胖引起IR的原因归纳如下。

1.1.1 脂肪细胞产生炎症细胞因子引起IR 肥胖引起IR主要与脂肪组织炎性因子和炎症信号传导通路的激活有关。有资料[2]显示，T2DM患者中肥胖或非肥胖者均存在不同程度的胰岛素作用减弱，而肥胖和超重的T2DM患者则以IR为主，其与脂肪细胞产生的各种细胞因子TNF-a、IL-6和IL-1B等有关，这些细胞因子参与了IR的发病机制。据研究[3-4]其原因可能是肥胖状态下，过度的脂肪堆积分泌大量的脂肪细胞因子，聚集巨噬细胞诱发炎症，改变机体免疫环境和脂质代谢，从而促使胰岛素抵抗的发生，最终导致糖尿病的发生。

1.1.2 脂肪细胞分泌的抵抗素与IR Steppan等[5]在研究胰岛素增敏剂药物作用机制时无意中发现：脂肪细胞分泌的一种新的叫抵抗素的蛋白质与胰岛素抵抗有关。Steppan等[6]另一个关于抵抗素在大鼠身上作用的研究发现，抵抗素降低了胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，表现为高血糖、高胰岛素血症。Degawa等[7]研究发现，肥胖者血清抵抗素水平明显高于瘦者，且与体重指数、肥胖呈明显正相关。McTernan等[8]检测45例研究对象的不同脂肪组织中抵抗素蛋白水平和mRNA的表达，发现在腹部皮下脂肪组织中抵抗素mRNA表达、蛋白水平和大网膜里相似，但是与大腿和胸部相比其水平是高的，这也很好的解释了腹型肥胖为何能使T2DM的患病危险提高。但目前抵抗素引起胰岛素抵抗的具体机制尚不完全明确，还需大量实验研究进一步明确。

1.2 肥胖类型与T2DM

虽然肥胖与T2DM和心血管疾病之间存在密切关联已经明确，但实际上，一些轻微超重、甚至体重正常的个体身体脂肪分布也会发生异常，发生代谢性疾病和心血管风险增高。有研究显示[9-10]，腹部脂肪堆积与无征兆炎症、异常激素分泌和各种代谢障碍相关，可导致胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，促使发生T2DM，也就是说腹部脂肪堆积患者发生T2DM和心血管疾病的风险显著增高。另一项研究[11]也显示，无论腹型肥胖还是匀称肥胖两者患糖尿病的危险性均增加，但是腹型肥胖者患糖尿病的危险性高于匀称型肥胖3倍多，即腹型肥胖与匀称型肥胖相比更易引发糖尿病。腹型肥胖更易引起糖尿病的原因可能是腹型肥胖者腹内脂肪积聚，腹部脂肪组织为体积较大的脂肪细胞，较它处或皮下脂肪的小脂肪细胞更具有胰岛素抵抗性，更易发生脂解而释放过多的非酯化脂肪酸或游离脂肪酸，并且部分脂肪溶解增加，也使得自由脂肪酸释放多，而自由脂肪酸在肝内转换率的增加抑制了门静脉对胰岛素的摄取，使胰岛素代谢异常，从而呈现出明显的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，进而形成了2型糖尿病。故在一定程度上肥胖类型也决定着糖尿病的患病情况。

2 肥胖与OSAS

OSAS在成人中的患病率为2%~4%，其诊断标准[12]为每夜7 h睡眠过程中发生呼吸暂停及低通气发作30次以上，或（Apnea-hypopnea index AHI）≥5次／h，其中呼吸暂停事件主要以阻塞性通气障碍为主，同时可伴睡眠呼吸暂停、嗜睡、打鼾等。患有OSAS患者常表现为睡眠中反复出现的上气道阻塞引起的反复呼吸暂停，能够引起患者夜间反复出现低氧血症、酸中毒、二氧化碳储留以及胸内负压增大等病理改变，最终引起患者主要脏器的功能和器质性病变。而肥胖是OSAS发病的危险因素，在成年肥胖患者中OSAS发病率男性为42%~48%，女性为8%~38%。现就肥胖引起OSAS的可能机制阐述如下。

2.1 内脏脂肪堆积与OSAS

内脏脂肪的过多堆积是肥胖患者伴发OSAS的一个重要危险因素之一。Grunstein等[13]研究显示，腰围与BMI相，腰围可能是OSAS更好的预测因子。换言之腰围是可以用来粗略估计内脏脂肪的指标。Shinohara等[14]对27例肥胖合并OSAS与10例肥胖不伴有OSAS的两组患者分别进行腹内脂肪面积分析，结果显示肥胖伴OSAS的患者内脏脂肪总面积及内脏脂肪面积与总体脂肪面积之比均较不伴OSAS者显著增大，而且证实AHI与内脏脂肪面积正相关，即内脏脂肪面积增加，发生OSAS的机率增加，OSAS病情越严重。同时另一项关于对内脏脂肪分布测定的研究[15]表明，OSAS患者的内脏脂肪面积明显高于相同BMI指数的非OSAS患者。Schafer等[16]通过线性回归分析，表明腹内脂肪和OSAS具有相关性，同时还发现了腹部内脏脂肪堆积和胸廓内内脏脂肪之间有紧密的联系，因此内脏脂肪组织是发生OSAS更危险的因素。

2.2 脂肪因子与OSAS

有研究表明，OSAS还与多种脂肪细胞因子有关：如瘦素、脂联素、胰岛素等。其中以瘦素影响最大，脂肪细胞分泌的瘦素是一种循环激素，其合成和释放主要是在脂肪组织中，有控制食欲、调节体重的作用，Ip等[17]研究发现，OSAS患者体内瘦素水平显著增高，其原因可能是：①OSAS患者本身脂肪储量高，引起瘦素高分泌；②OSAS通过增加瘦素的抵抗性，使患者脂肪组织选择性向心性地脂肪沉积。瘦素还具有呼吸刺激、增强交感活性等功能，可导致血管内皮损伤，加剧OSAS的全身炎症反应和心血管事件的发生。另外脂联素在肥胖与OSAS关系中也发挥重要作用，其可通过与受体结合后激活信号途径预防IR的发生，而肥胖与OSAS均会导致脂联素水平降低。OSAS影响血清脂联素水平可能原因是OSAS最显著的病理改变是低氧血症，而低氧血症与脂联素呈负相关，同时组织缺氧会间接至交感神经活性增加，儿茶酚胺增多，其中β肾上腺素受体能明显抑制脂联素基因表达，导致脂联素分泌降低。另外，OSAS可以使TNF-α水平升高，而TNF-α能显著降低脂联素在脂肪组织的表达，故OSAS的发生与脂联素水平降低具有明显相关性。

2.3 气道形态改变与OSAS

大多数肥胖患者的颈部、咽部、舌和颌部等上气道脂肪堆积较多引起上气道形态的改变。核磁检查发现，OSAS患者颈咽部水平侧壁和前壁脂肪组织增多，部分患者软腭本身脂肪组织增多，故上气道脂肪堆积较多易引起上呼吸道相对狭窄，导致呼吸暂停和低通气的发生。另有研究[18]指出肥胖患者胸腹壁的脂肪堆积也易引起肺容量的下降，导致咽部、合等上气道的肌运动不协调和肌肉松弛，从而引起通气障碍，导致OSAS的发生。此外，腹型肥胖会引起患者腹内压增加，膈肌上抬，肺总量、氧分压、肺活量和呼气量明显下降，卧位时增加气道负荷，从而易发生阻塞性通气功能障碍，进而引起OSAS。

3 T2DM与OSAS

随着对糖尿病研究的深入，人们发现在T2DM患者中睡眠呼吸紊乱非常常见，并且常常表现为OSAS。West等[19]研究显示T2DM患者中OSAS的患病率可达18%~36%，OSAS患者中糖尿病患病率更高达40%以上。OSAS与T2DM的并存率较高，其关键作用在于OSAS诱发IR，OSAS引起糖尿病患者IR加重和血糖稳定性受损的机制尚不明确，可能与下列因素有关：①OSAS患者无论睡眠还是清醒，都可增加交感神经系统的活性，其可能与夜间低氧有关，进而对糖代谢平衡产生破坏，通过糖原分解增加诱导糖异生引起IR。②发生OSAS时患者存在低通气，机体组织处于缺氧环境，诱发糖无氧酵解活动增强，乳酸生成增多，经肝脏转化为糖，促进血糖升高。近期的人群研究[20-21]发现，睡眠片断和间歇低氧均可使胰岛素敏感性下降，加重IR。③低氧和睡眠结构紊乱也可引起下丘脑-垂体-肾上腺轴活性增强，引起皮质醇水平增高，进而导致胰岛素抵抗的易感性。④OSAS患者体内炎性标记物水平升高，这些炎症因子如IL-6和TNF-a可以通过增加对抗胰岛素激素水平及抑制脂肪及肌肉组织对糖的摄取来影响糖代谢。此外，OSAS所导致的疲劳、嗜睡也可引起机体活动减少、脂肪堆积，最终引起肥胖，使得胰岛素功能相对不足，可增加糖尿病患病风险，可能是OSAS引起糖尿病的机制。

4 肥胖与OSAS和T2DM互为因果，相互作用

多项研究证实，肥胖是T2DM的高危因素，同时也是OSAS的高危因素，而OSAS存在又会引起糖代谢的紊乱，OSAS的存在也会导致体重的增加。T2DM患者常伴有肥胖，肥胖患者多存在下颌及咽周脂肪异常蓄积，引起气道塌陷，气道阻力增加，引起肺有效通气量下降,进而引起OSAS；同时肥胖也可使胰岛素受体数量减少，胰岛素敏感性下降，引起IR，最终引起糖耐量降低和糖尿病的发生。另外T2DM患者本身内源性胰岛素产生、释放与协调功能受阻，影响上气道扩张，易引发OSAS；OSAS患者因低氧引起体液内分泌紊乱，会导致动脉氧分压及二氧化碳分压相互作用调节紊乱，进而导致T2DM中OSAS发病率增高。

综上所述，肥胖是OSAS与T2DM的共同高危因素，OSAS可引起糖代谢的紊乱，随着OSAS病情的加重，糖耐量减低和IR也随之加重，肥胖存在更为严重的IR、糖脂代谢紊乱，更易发展为T2DM，肥胖、T2DM、OSAS三者似乎是相伴相随的。

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