丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证疗效及对血管内皮功能的影响

张广平

(内蒙古包头市中心医院,内蒙古 包头 014040 )

丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证疗效及对血管内皮功能的影响

张广平

(内蒙古包头市中心医院,内蒙古 包头 014040 )

目的评价丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证的疗效及对血管内皮功能的影响。方法将80例冠心病血瘀证患者随机分为对照组和观察组各30例，对照组行氯吡格雷治疗，观察组在对照组治疗基础上行丹参酮ⅡA磺酸钠治疗，并对2组治疗效果、血管内皮功能及不良反应等进行分析。结果治疗前2组中医证候积分比较差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后2组证候积分均显著降低(P均<0.05)，而且观察组较对照组更显著(P均<0.05)。观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。治疗后2组NO和6-keto-PGF1α水平均明显上升(P均<0.05)，而ET-1和TXB2水平均显著下降(P均<0.05)，且观察组各项指标改善效果均明显优于对照组(P均<0.05)。结论丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证不仅效果显著，同时对改善患者血管内皮功能也具有重要的作用，值得临床推广使用。

氯吡格雷；丹参酮ⅡA磺酸钠；冠心病；血管内皮功能

冠心病是临床常见的心血管疾病，是指冠状动脉粥样硬化造成血管腔堵塞或冠状动脉功能性改变导致的心肌缺氧、缺血或坏死引起的心脏病。此种疾病多发于40岁之后，男性发病年龄稍早于女性[1]。近年来，冠心病发病率及死亡率呈现逐年上升的趋势，严重影响患者身心健康。目前关于冠心病的治疗主要以药物治疗和冠状动脉血运重建为主，这些治疗方式虽然有一定的效果，但是医疗费用昂贵，不良反应多。祖国医学认为，冠心病属于“胸痹”“心痛”等范畴，标本虚实、气虚血瘀是本病的基本病机，益气活血化瘀是本病的主要治法[2]。有学者提出，在西药治疗的基础上联合丹参酮ⅡA磺酸钠治疗效果较为显著[3]。为了证明这一观点，本研究选取我院收治的80例患者进行分析，以探讨丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证的效果及对患者血管内皮功能的影响，为冠心病血瘀证患者的治疗提供依据。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2014年1月—2015年1月来本院就诊的80例冠心病血瘀证患者作为研究对象，西医诊断标准主要根据美国心脏病学会和协会以及世界卫生组织临床命名标准化联合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[4]中相关诊断标准进行诊断。中医诊断标准根据《中药新药临床研究指导原则》[5]中血瘀证诊断标准，主症：胸闷、胸痛；次症：腰膝酸软、倦怠乏力、心悸、气短、夜尿频多、畏寒指令；舌象：苔薄白、舌淡白；脉象：脉象细涩、沉细；上述主症具备，次症具备2项且舌象和脉象符合即可确诊。纳入标准：①年龄18～70岁；②符合上述中西医诊断标准；③签署知情同意书。排除标准：①近3个月内参加过其他临床试验者；②年龄在18岁以下，或者70岁以上；③存在过敏体质者，妊娠或哺乳期妇女；④合并重度心律失常、心肺功能不全及重度高血压者；⑤治疗期间未按照本方案用药者。本组患者均伴有不同程度气短、胸闷及心前区疼痛等心绞痛症状。将患者按照入院先后顺序分为2组：对照组40例，男23例，女17例；年龄45～85(63.43±5.28)岁；病程(5.63±1.14)年(1个月～10年)；体质量52～69(63.42±5.03)kg；并发糖尿病8例，高血压11例，血脂异常13例。观察组40例，男24例，女16例；年龄45～86(64.24±4.86)岁；病程(5.71±1.03)年(1个月～10年)；体质量52～70(63.53±5.10)kg；并发糖尿病9例，高血压11例，血脂异常14例。2组基本资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究所有患者知情同意。

1.2治疗方法 2组均给予冠心病相关疾病健康教育、低脂低盐饮食以及运动指导。对照组给予单硝酸异山梨酯缓释片(鲁南贝特制药有限公司，国药准字H19991039)口服，40 mg/d，1次/d；阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)口服，100 mg，1次/d；阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司，国药准字J20030047)口服，20 mg/次,1次/d。上述药物均连续治疗14 d。观察组在对照组治疗基础上给予丹参酮ⅡA磺酸钠注射液(上海第一生化药业有限公司，国药准字H31022558)80 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL稀释(糖尿病患者以9%氯化钠注射液250 mL进行稀释)静脉滴注，1次/d，连续治疗14 d；同时给予氯吡格雷(赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字H20056410)口服，75 mg/d，1次/d,连续治疗14 d。

1.3观察指标 治疗14 d后观察对比2组治疗效果；对2组治疗前后血管内皮功能指标[一氧化氮(NO)、血栓素B2(TXB2)、内皮素-1(ET-1)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)等指标]进行测定，其中NO主要采用酶法测定(聚力生物医学工程研究所提供的试剂盒)、TXB2及ET-1、6-keto-PGF1α等采用放射免疫分析法进行测定(试剂盒)。另观察记录2组治疗期间不良反应发生情况、心绞痛发作频率及持续时间。

1.4疗效评定标准 中医证候疗效评定标准按照《中药新药临床研究指导原则》[5]中制定的判定标准。显效：临床症状消失，体征明显改善，疗效指数≥70%，证候积分减少>2/3；有效：治疗后患者临床症状及体征明显好转，30%<疗效指数<70%，证候积分减少<2/3；无效：治疗后患者临床症状及体征均没有明显改善，疗效指数≤30%，证候积分减少<1/3；加重：治疗后临床症状及体征均有加重，疗效指数<0，证候积分无减少。其中中医证候积分按照《血瘀证中西医结合诊疗共识》[6]以及临床症状体征的重度、中度、轻度及无分别计6分、4分、2分、0分；疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

2 结 果

2.12组治疗前后中医证候积分比较 治疗前观察组中医证候积分为(26.95±5.62)分，对照组为(27.04±5.13)分；治疗后观察组为(10.42±3.27)分，对照组为(15.54±4.16)分。治疗前2组中医证候积分比较差异无统计学意义(P<0.05)，治疗后2组证候积分均比治疗前有显著降低(P<0.05)，且观察组效果更显著(P<0.05)。

2.22组中医证候疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 例(%)

注：①与对照组比较，2=4.424，P=0.039。

2.32组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗前2组各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组NO和6-keto-PGF1α均明显上升(P均<0.05)，而ET-1和TXB2均明显下降(P均<0.05)，且观察组各项指标改善效果明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后内皮功能指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.42组不良反应比较 治疗期间及治疗后2组血生化、肝肾功能等指标均没有明显变化。观察组治疗中有1例出现气促，1例出现皮疹，对滴速进行调整后症状缓解，无其他严重不良反应，不良反应发生率为5%(2/40)；对照组治疗中有3例出现轻度胃脘不适，2例出现气促，但未影响用药，停药后症状自行消失，无其他严重不良反应，不良反应率为12%(5/40)。观察组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。

3 讨 论

冠心病始发于内皮损伤，主要是由于内皮细胞分泌或表达一些调节血管舒缩状态的活性物质，然后通过影响机体纤溶过程及凝血功能，最终导致免疫力下降，炎症发生。目前关于冠心病发病机制尚不完全明确，多数研究认为遗传、血液分成以及局部血流动力学、动脉壁细胞等多种因素共同作用造成的[7]。国外学者认为，血管内皮细胞功能障碍不仅是动脉粥样硬化形成前的早期表现，同时其在疾病的发生发展中占据主导作用[8]。NO是血管内皮质细胞中一氧化合酶催化精氨酸与电子发生氧化而产生，其作用机制主要是透过细胞膜渗入血管平滑肌，然后将鸟苷酸环化酶激活，促使细胞内cGMP浓度升高，进而将血管平滑肌膜上的Ca2+-Na+通道活性激活，进而促使细胞内Ca2+升高而引起血管舒张。如果内皮细胞中NO出现降低，那么血管壁很容易被血小板黏附，同时遭受到血小板崩解释放的物质损伤，造成血管痉挛以及血栓的发生，因此NO水平不仅能够抑制血小板的活化和聚集，同时对稳定溶酶体膜，减少抗氧自由基对血管内皮损伤也尤为重要[9]。ET是内皮细胞分离并纯化出的一种迄今所知的最强缩血管物质，而ET-1是当前所知的最强大的的长效血管收缩剂。其主要是通过血管平滑肌释放后作用在血管平滑肌上ET受体，并引起多种膜上反应，将磷脂酶C激活，最后通过将血管平滑肌中Ca2+的浓度升高，对血管收缩产生介导作用，因此近年来多数学者认为ET-1可以作为诊断冠心病的敏感性指标[10]。TXB2和6-keto-PGF1α分别是TXA2和PGI2的代谢产物，其中TXA2是一种强烈促进血管吸收和血小板聚集而导致动脉粥样硬化物质的生物活性物质。在生理健康状态下，TXA2与PGI2维持动态平衡共同调节血管张力，保持血液流变学的正常。而当TXA2的代谢产物TXB2与PGI2比值出现失调，就会导致动脉粥样硬化、冠脉血栓形成以及冠脉痉挛等发生，而对于血瘀证患者，将会导致患者血液处于高度浓、聚、黏、凝等状态。

冠心病属于祖国医学“胸痹”的范畴，《诸病源候论》记载：“心为诸脏主而藏神，其心经不可伤，伤之而痛为真心痛。”《医门法律》指出“胸痹总阴阳虚，固阴得乘之”，说明脏腑虚损尤以气虚阳虚为主。《金匮要略·胸痹心痛短气病》云：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹心痛。”[11]因此诸多中医学者认为此病的主要病机为“心血瘀阻”，同时瘀血理论认为气机运行不畅，经脉阻滞血流不通，瘀阻心脉，遂发胸痹。现代医家提出，气虚血瘀是冠心病中医病机的关键，是冠心病的基本病理变化[12]。在冠心病血瘀证治疗中应“标本兼顾，通补兼施”，“祛邪通脉不伤正，扶正补虚不碍邪”为原则，以补益心气治本，活血化瘀治标。

目前临床治疗冠心病血瘀证常用的方法为血管重建治疗和药物保守治疗，血管重建治疗是较为先进的治疗方式，其效果虽然显著，但是危险性较大，医疗费用较高；药物保守治疗主要有抗血小板药物、抗凝药物以及溶栓药物、降脂药物等。其中氯吡格雷是一种新型的抗血小板聚集的药物，其作用机制主要是通过选择性抑制二磷酸腺苷与血小板受体的结合，然后通过抑制激活二磷酸腺苷和糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物，达到抗血小板聚集的作用。有研究证实，氯吡格雷在抗血小板治疗中具有重要的作用，其对于冠心病患者，从急性期到远期均具有保护作用[13]。但是还有研究认为，氯吡格雷在冠心病治疗中应用，对部分患者心血管具有保护作用，但是并不能使所有患者受益，对一些患者存在抵抗现象，仍然会发生血栓、再梗死等,其安全性有待进一步提高[14]。基于此，有学者提出在氯吡格雷治疗冠心病的基础上联合使用中药，不仅能够弥补单纯西药治疗的不足，还能进一步提高治疗效果[15]。

丹参属于唇形科植物，其根与根茎具有活血祛瘀、通经止痛及清心除烦、凉血消痈之功效。其中丹参酮ⅡA磺酸钠是丹参主要活性成分丹参酮ⅡA的水溶性物质。现代药理研究表明，丹参酮ⅡA其药理作用较多，不仅具有抗心律失常、抗心肌急性缺氧损伤，同时对缺血/再灌注组织损伤也具有极大的保护作用[16]。而丹参酮ⅡA磺酸钠能够通过抑制钙离子的内流量，使细胞内的钙超载显著减轻，改善心肌细胞由于缺氧引起的细胞内钙离子的显著升高。有研究表明，丹参不仅能够增加冠状动脉血流量，扩张冠状动脉，同时对减轻冠状动脉内膜粥样斑块的形成及破裂也尤为重要。丹参是临床较为常用的活血祛瘀药物，而丹参酮ⅡA磺酸钠作为丹参的主要成分，其在血瘀证治疗中具有显著的效果[17]。有研究表明，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在血瘀证冠心病治疗中应用，其治疗有效率达到85.8%，中医证候积分、血浆黏度、全血低切黏度等也比治疗前有明显改善[18]。

本研究结果表明，观察组总有效率明显高于对照组，治疗后2组NO和6-keto-PGF1α指标均比治疗前明显上升，而ET-1和TXB2指标均比治疗前呈现下降趋势，其中治疗后观察组各项指标改善效果明显优于对照组。提示丹参ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷在冠心病血瘀证治疗效果显著，同时还能通过升高NO和6-keto-PGF1α指标和降低ET-1和TXB2指标达到解除冠状动脉痉挛、舒张血管，抑制血小板黏附和聚集，改善患者血管内皮功能。本研究观察组不良反应发生率明显低于对照组，而观察组发生的不良反应事件与丹参酮ⅡA磺酸钠药物没有关系，进一步说明丹参酮ⅡA磺酸钠联合氯吡格雷治疗冠心病血瘀证疗效显著。但是由于本研究纳入样本量较少、疗效观察时间较短等问题造成本研究存在诸多的不足之处，还需要在今后的研究中进一步改善，制定更加全面的量化指标，使研究结果更加具有说服力。

[1] 卢红蓉,杜松. 冠心病病因病机理论研究概述[J]. 环球中医药,2015,8(2):186-189

[2] 方显明. 冠心病中医康复疗法的理论探讨[J]. 广西中医药,2013,36(3):55-56

[3] 梁树春. 马来酸桂哌齐特联合丹参酮治疗冠心病心绞痛疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(22):2480-2481

[4] 国际心脏病学会和协会及世界卫生组织命名标准联合专题组. 缺血性心脏病的命名及诊断标准[J]. 中华心血管病杂志,1981,9(1):75

[5] 国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则(试行)[S]． 北京:中国医药科技出版社,2002:68-73

[6] 中国中西医结合学会活血化疲专业委员会. 血瘀证中西医结合诊疗共识[J]. 中国中西医结合杂志,2011,31(6):839-844

[7] Puddu PE,Menotti A. Natural history of coronary heart disease and heart disease of uncertain etiology:Findings from a 50-year population study[J]. Int J Cardiol,2015,197(15):260-264

[8] Bradley JM,Islam KN,Polhemus DJ,et al. Sustained release nitrite therapy results in myocardial protection in a porcine model of metabolic syndrome with peripheral vascular disease[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2015,309(2):305-317

[9] 陈晓苏,董一飞,程晓曙. 呼出气一氧化氮与心血管疾病[J]. 中国心血管杂志,2015,18(3):226-228

[10] 李黎. 冠心病患者ET-1、vWF、sP-选择素与心室舒张功能的研究[D]. 郑州：郑州大学,2007

[11] 张仲景. 金匮要略[M]. 北京:人民卫生出版社,2005:31-33

[12] 丁书文,李晓. 试论益气活血解毒是治疗冠心病的基本大法[J]. 中华中医药杂志,2012,27(12):3141-3144

[13] Sardella G,Calcagno S,Mancone M,et al. Comparison of therapy with Ticagrelor,Prasugrel or high Clopidogrel dose in PCI patients with high on treatment platelet reactivity and genotype variation. TRIPLETE RESET trial[J]. Int J Cardiol,2015，19(194)：60-62

[14] 苏海明. 大剂量氯吡格雷在冠心病介入治疗中的应用效果观察[J]. 现代中西医结合杂志,2011,20(7):827-828

[15] 熊书君. 中西医结合治疗冠心病的临床疗效及对内皮功能的影响[J]. 现代中西医结合杂志,2015,24(23):2577-2579

[16] 吴燕燕,孙煜,王易. 丹参多酚酸盐活血化瘀作用的多元化药理作用[J]. 中国现代应用药学,2010,27(11):975-979

[17] 宋敏,杭太俊,张正行. 丹参提取物有效成分在大鼠体内的药代动力学和相互影响研究[J]. 药学学报,2007,42(3):301-307

[18] 杨晓莉,牟建军. 丹参酮ⅡA磺酸钠注射液对冠心病不稳定性心绞痛血瘀证患者血小板活化功能的价值评价[J]. 湖南师范大学学报：医学版,2014,20(3):76-78

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.34.014

R541.4

B

1008-8849(2015)34-3804-03

2015-05-19